Effetti acuti e cronici dell'associazione micofenolato mofetile ed inibitori della farnesilazione sul danno acuto da ischemia riperfusione nel ratto

Abstract

Introduzione: Il danno renale da ischemia-riperfusione (IRI) riduce acutamente il filtrato glomerulare (GFR) e danneggia la funzione renale nel lungo termine. Il trattamento con acido chetomellico (KM), un inibitore della farnesilazione delle proteine di membrana Ha-Ras, dimostra effetti benefici sul danno ischemico acuto. Metodi: Lo studio valuta se il Micofenolato Mofetile, un immunosoppressore con proprietà antinfiammatorie (20mg/die per 4 giorni prima dell’ischemia) migliora la sopravvivenza del rene sottoposto a IRI in ratti monorene (45 minuti di ischemia), da solo o in associazione con KM. Risultati: il giorno dopo l’ischemia il GFR era marcatamente ridotto nei ratti non trattati (-75% vs ratti normali) e il pretrattamento con MMF non modificava questa caduta (-75% vs ratti normali). Il KM (0,23 microgrammi/kg prima dell’IRI) riduceva la caduta del GFR (-39% vs ratti normali) ma questa protezione non era ulteriormente migliorata dalla associazione con il MMF (gfr -45% vs ratti normali). Il MMF riduceva l’espressione di ICAM-1 ed il reclutamento dei monociti, ma l’istologia renale dei ratti MMF era simile ai ratti non trattati. I ratti venivano esaminati 6 mesi dopo l’induzione di IRI: i ratti non trattati mostravano una riduzione della funzione renale del 42% e proteinuria; i ratti trattati con MMF avevano lo stesso comportamento, mentre i ratti trattati con KM prima dell’IRI presentavano migliorati valori di GFR e proteinuria. La combinazione di KM e MMF non determinava migliori risultati Conclusioni:il pretrattamento con MMF prima dell’IRI non conferiva protezione funzionale e morfologica ai reni, malgrado l’inibizione dell’espressione di alcuni marcatori infiammatori. L’associazione di KM e MMF non offre vantaggio rispetto al trattamento con KM.

Background: Renal ischaemia-reperfusion injury (IRI) acutely decreases glomerular filtration rate (GFR) and impairs Kidney function in the long term. Pre-treatment with chaetomellic acid (KM), an inhibitor of membrane-bound Ha-Ras, has demonstrated beneficial effects on acute renal ischaemia. Methods:We tested whether mycophenolate mofetil (20 mg/day for 4 days before IRI), an immunosuppressor with anti-infiammatory properties, improved renal outcome in uninephrectomized rats after IRI (45 min of renal ischaemia), alone or in combination with KM. Results: One day after ischaemia, GFR was markedly depressed in untreated rats (-75% vs normal rats) and pre-treatment with MMF did not modify this fall (-75%). KM before IRI greatly prevented GFR loss (-39% vs normal), but its action was not further improved by the combined adminisration with MMF. MMF significantly reduced ICAM-1 expression and monocyte recruitment; nevertheless, renal histology of MMF rats was similar to that of untreated rats. Additional rats were examined 6 months after IRI: untreated rats with IRI showed reduced renal function and proteinuria; rats pre-treated with MMF showed a similar pattern, whereas rats treated with KM before IRI presented a better GFR and near-normal values of proteinuria. The combination of KM+MMF gained the same results. Conclusion. Pre-treatment with MMF before IRI does not confer functional or morphological protection to the Kidney, despite the reduced expression of some infiammatory markers. The combination of MMF+KM does not offer additional advantages to solitary KM treatment.