Contributo dell'istamina e delle proteasi seriniche nel danno post-ischemico intestinale

Abstract

L’ischemia mesenterica acuta è una condizione patologica causata dallo scompenso tra la perfusione di ossigeno al distretto intestinale da una parte e la domanda metabolica tissutale dall’altra. L’incidenza in aumento nel corso di questi ultimi anni, l’eziologia multifattoriale, la complessità della patogenesi e la mancanza di terapie risolventi riservano a questa patologia una posizione di rilievo negli attuali studi di ricerca. In questo lavoro di tesi in un modello sperimentale di ischemia e riperfusione intestinale nel topolino è stato indagato il ruolo svolto dall’istamina nella patogenesi del danno associato ad una condizione di ischemia mesenterica acuta. La principale fonte intestinale di istamina è rappresentata dalla degranulazione dei mastociti mucosali. I risultati hanno dimostrato che il trattamento con il Cromolyn, uno stabilizzatore dei mastociti, ha esercitato un effetto protettivo sul reclutamento granulocitario che segue un evento ischemico intestinale. Sulla base di queste indicazioni, sembra logico ritenere che l’istamina liberata in risposta alla degranulazione dei mastociti possa contribuire alla patogenesi del danno da ischemia e riperfusione intestinale. Infatti, abbiamo evidenziato che l’istamina svolge un ruolo determinante durante le prime ore di riperfusione mediante l’attivazione del recettore H4 il cui blocco è il solo in grado di svolgere un effetto protettivo e preventivo nei confronti della chemiotassi dei granulociti neutrofili. Nel presente lavoro, in un analogo modello di infiammazione intestinale, è stato dimostrato che anche le proteasi svolgono un ruolo decisivo nella patogenesi di questa malattia. Infatti, è stata rilevata un’aumentata attività serin-proteasica nel plasma e nel tessuto intestinale associata al danno da ischemia e riperfusione. L’inibizione di questa attività protegge l’intestino dall’infiltrazione granulocitaria post-ischemica ed aumenta il grado di sopravvivenza degli animali. Inoltre, abbiamo dimostrato che l’effetto proinfiammatorio delle proteasi seriniche associate al danno tissutale dipende dall’attivazione del recettore PAR1 e PAR2 Lo sviluppo di terapie complementari in grado di bloccare selettivamente l’attività del recettore istaminico H4 e di inibire l’attività delle proteasi seriniche può rappresentare un ulteriore approccio terapeutico nella prevenzione dal danno locale e sistemico determinato da una condizione di ischemia e riperfusione intestinale.