Trattamento conservativo dell'adenocarcinoma in situ della cervice uterina : l'impiego dell'HPV test quale strumento predittivo di persistenza/ricorrenza di lesioni ghiandolari

Abstract

Diversi studi hanno suggerito il ricorso all'isterectomia extra-fasciale come terapia definitiva dell'adenocarcinoma in situ (AIS) della cervice uterina, a causa dell'alto rischio di malattia persistente o invasiva conseguente ad un trattamento conservativo. Questo atteggiamento entra però in conflitto con il desiderio del mantenimento della fertilità nelle pazienti affette da AIS durante l'età riproduttiva. Per tale motivo queste pazienti sono generalmente sottoposte a biopsia conica cervicale, seguita da un follow up basato su Pap test, colposcopia, eventuale biopsia mirata o curettage del canale cervicale per la diagnosi precoce di persistenza/recidiva di lesione, gravato tuttavia da un tasso considerevole di falsi negativi per lesioni ghiandolari. Il recente riconoscimento del Papillomavirus umano (HPV)quale causa necessaria cel cervico-carcinoma ed il rilievo che la presenza di HPV DNA, in assenza di anomalie citologiche, può indicare la presenza di persistenza/recidiva di lesione non riconosciuta dal Pap test in donne trattate conservativamente per CIN 3, ha indotto a studiare la performance della ricerca di HPV DNA, associata alla citologia cervicale, in donne sottoposte a trattamento conservativo per AIS. Per tali motivi è stato condotto uno studio volto a definire meglio l'accuratezza diagnostica di citologia, colposcopia ed istologia in caso di AIS, la prognosi di AIS trattato in modo conservativo, ed il valore della citologia cervicale e della ricerca di HPV DNA (utilizzando il metodo commercialmente noto come Hybrid Capture II, Digiene Diagnostics Inc, USA) nella diagnosi di AIS residuo (o di adenocarcinoma invasivo) durante il follow up di donne trattate in modo conservativo per AIS. Sono state studiate 59 donne di età media di 40,5 anni (range 27-63), sottoposte a conizzazione per AIS ed a successivo follow up semestrale mediante Pap test, colposcopia, biobsia e HPV test per un periodo di 40 mesi (mediana 42 mesi). Considerando il Pap test all'ingresso, solo il 47.5% delle pazienti mostrava anomalie ghiandolari. La colposcopia si è mostrata insoddisfacente nel 52.5% e negativa nel 16.9% dei casi, rispettivamente. All'analisi istologica del cono in 34 pazienti (57.6%) l'AIS si mostrava come lesione singola, in 25 casi (42.4%) come lesione associata a patologia squamosa (carcinoma invasivo in 5 casi). Una malattia residua o recidiva è stata osservata in 17 casi (28.8%), nel 19% in pazienti con margini liberi e nel 65% in pazienti com margini positivi alla prima conizzazione. Durante il follow up in 4 pazienti è stato diagnosticato un adenocarcinoma cervicale allo stadio IA1. L'HPV test ha predetto significativamente la persistenza o scomparsa di malattia con un OR di 12.6 (95% CI 1.15-131.76), mentre il valore predittivo del Pap test non raggiunge la significatività statistica in nessuna delle visite del follow up. L'associazione tra Pap test ed HPV test raggiunge una sensibilità del 90.0%, specificità del 50.0%, valore predittivo positivo del 52.9% e valore predittivo negativo dell'88.9% al primo controllo, ed il 100% di sensibilitè con il 100% di valore predittivo negativo al secondo controllo. I risultati suggeriscono come l'associazione tra Pap test ed HPV test sia superiore alla sola citologia nel monitoraggio di donne trattate in modo conservativo per AIS.

Several papers indicate extra fascial histerectomy as definitive treatment of cervical adenocarcinoma in situ (AIS), due to the high risk of persistent/invasive disease following conservative surgery. This behaviour conflicts with the wish of preservation of fertility among affected women in childbearing age. For such reasons these women mostly undergo cervical conization, followed by repeated cytology, colposcopy, eventually punch biopsy and/or endocervical curettage, to find early persistent/recurrent disease, with a substantial false negative rate for glandular lesions. Recent finding of Human papillomavirus (HPV) as a necessary cause of cervical carcinoma, and knowledge that the detection of HPV DNA, without cytological abnormalities, may indicate persistence/recurrence of lesions missed by Pap test among women conservatively treated for CIN 3, moved to investigate performance of detection of HPV DNA, associated with Pap test, among women conservatively treated for AIS. For such reasons a study has been conducted to investigate diagnostic accuracy of cytology, colposcopy and histology in diagnosing AIS, the outcome of conservatively treated patients for AIS and the performance of Pap test, associated with HPV testing (commercially available Hybrid Capture II, Digiene Diagnostics Inc, Usa), in detecting residual/recurrent AIS (or invasive adenocarcinoma) during the follow up of women conservatively treated for AIS. A series of 59 women (mean age 40.5 years, range 27-63) underwent cervical conization for AIS and were followed up every 6 months for a mean of 40 months (median 42 months) by Pap test, colposcopy, biopsy and HPV testing. Only 47.5% of referral Pap tests showed glandular abnormalities. Colposcopy was unsatisfactory or negative in 52.5% and 16.9% of cases, respectively. Histology of cones showed that AIS was a single lesion in 34 patients (57.6%), and associated with a squamous lesion in 25 cases (42.4%)(5 cases of invasive carcinoma). A residual/recurrent disease was observed in 17 cases (28.8%), 19% in patients with free margins and 65% in patients with involved margins at first conization. In 4 patients an adenocarcinoma stage IA1 was found during follow up. HPV testing significatively predicted disease persistence/clearance with OR 12.6 (95% CI 1.15-131.76), while the predictive power of Pap test did not reach statistical significance at any of the follow up visits. Combination of Pap test and HPV testing gives a sensibility of 90.0%, specificity of 50.0%, positive predictive value of 52.9% and negative predictive value of 88.9% at first follow up visit, and 100% of sensibility with 100% of negative predictive value at the second visit. These results suggest that HPV testing associated with Pap test is superior to single cytology in following up women conservatively treated for cervical AIS.