Ruolo del recettore degli androgeni nell'eziopatogenesi dell'ipospadia

Abstract

Si definisce ipospadia un’anomalia del pene dovuta ad un incompleto sviluppo dell’uretra maschile ad eziopatogenesi multifattoriale. Tra i fattori di rischio riportati in letteratura sono compresi il ritardo di crescita intrauterino, un basso peso alla nascita, l’esposizione ad endocrine disruptors o fito-estrogeni durante la vita fetale e fattori endocrinologici. Tra questi ultimi sono da annoverare un’alterata produzione di testosterone, una sua ridotta conversione in DHT o un alterato legame degli androgeni al loro recettore. Alcuni studi ipotizzano poi l’esistenza di un’associazione tra la lunghezza delle triplette CAG/GCC situate nell’esone 1 del gene per il recettore degli androgeni (AR) e la comparsa di ipospadia. Lo scopo di questo studio è valutare se alterazioni del numero delle triplette CAG o dello stato di metilazione del gene AR siano presenti nei fibroblasti e nel sangue periferico ottenuti da bambini con ipospadia, nel tentativo di chiarire i meccanismi patogenetici alla base di questa malformazione. I risultati del presente studio hanno evidenziato un maggiore grado di metilazione del gene AR nei fibroblasti dei pazienti con ipospadia rispetto ai controlli, rispecchiante una ridotta attività del recettore stesso. Unitamente a ciò è stata rilevata una ridotta espressione del gene AR nei fibroblasti di bambini affetti da ipospadia, mentre non sono state riscontrate differenze significative tra i due gruppi esaminati nel numero di triplette CAG. I risultati dello studio in vitro hanno dimostrato come gli androgeni determinino una riduzione del grado di metilazione del gene AR, che si accompagna ad un’aumentata attività trascrizionale del gene stesso. Poiché la metilazione di regioni regolatrici correla negativamente con l’attività di trascrizione, l’aumento della metilazione del gene AR osservata nei soggetti con ipospadia e la sua ridotta espressione nel tessuto prepuziale di pazienti ipospadici suggeriscono che il gene AR è meno attivo in questi soggetti rispetto ai bambini normali. Deve essere ancora definito se questa alterazione epigenetica rappresenti la causa dell’ipospadia o sia secondaria ad un alterato milieu steroideo fetale. Un ruolo rilevante nell’alterazione del milieu ormonale potrebbe essere giocato dagli endocrine disruptors, composti chimici con attività estrogenica o antiandrogenica presenti in alcuni alimenti e in agenti inquinanti, in grado di interagire col sistema endocrino e di determinare alterazioni dello sviluppo embrionale dell’apparato genitale maschile. Inoltre, non si puo’ neanche escludere un’azione diretta degli endocrine disruptors sui processi di metilazione del gene AR, anche se questa ipotesi deve essere validata da studi attualmente non disponibili in letteratura.