Innovazione nella somministrazione orale di farmaci: assemblaggio di moduli di rilascio in sistemi per il rilascio modificato di farmaci in associazione

Abstract

La tecnologia di assemblaggio dei moduli di rilascio, denominata Dome Matrix®, è un’alternativa alle esistenti tecnologie per la somministrazione di farmaci in modalità controllata. Il modulo o unità di rilascio (che semplificando può essere assimilata ad una compressa) esibente una propria cinetica di liberazione del farmaco. Il modulo Dome Matrix è una compressa avente forma di disco con una base concava e una convessa. La particolare forma è funzionale all’assemblaggio. Esistono due tipi di moduli: maschi e femmina. I moduli maschi presentavano una protrusione anulare sulla faccia concava, assente sul modulo femmina. I moduli di rilascio possono essere assemblati in due configurazioni definite a camera vuota e stacked. Assemblando due o più moduli è possibile ottenere un rilascio nel tempo e nello spazio che dipende fortemente da come i moduli sono stati messi insieme. Lo scopo che in questa tesi è quello di produrre un sistema di rilascio di farmaco multi cinetico e sito specifico per l’associazione di farmaci per cura della malaria utilizzando la tecnologia modulare Dome Matrix®. Nella prima parte della ricerca è stata studiata la fattibilità della produzione per compressione di moduli Dome Matrix® maschio e femmina a partire da granulati ottenuti con una tecnica di granulazione in high shear mixer. Lo studio di compressione di granulati di alginato ha mostrato come la diversa forma dei moduli influenzi la durezza e la friabilità dei compatti ottenuti. Nel caso dei moduli maschio era possibile nella maggior parte dei casi ottenere compresse dure e poco friabili; di contro dei moduli femmina questo avveniva solo per granulati aventi dimensioni inferiori a 500µm con bassa friabilità e quando suddetti granuli venivano compressi con una forza di 30KN. Nella seconda parte della ricerca è stato studiato il processo di rivestimento in letto fluido dei moduli Dome Matrix®. La ricopertura dei moduli non è uguale su tutta la superficie: a causa della sua forma a cupola entrambi in moduli mostrano una differente ricopertura nella parte concava e convessa. Lo strato di rivestimento presente sui moduli Dome Matrix® influenza la forza con cui i moduli sono assemblati in configurazione a camera vuota mediante incastro delle reciproche facce concave di un modulo Dome Matrix® maschio e uno femmina. Nella terza parte della ricerca è stato affrontato lo studio delle proprietà di galleggiamento in vivo e in vitro di una formulazione placebo costruita assemblando i moduli Dome Matrix® in configurazione a camera vuota. In vitro il sistema si dimostra capace di galleggiare immediatamente mantenendo inalterata questa caratteristica per più di 9 ore. In vivo nell'ambiente gastrico il sistema rimane nello stomaco per un periodo di tempo compreso fra le 2.5 e le 5 ore, la lunghezza di questo intervallo dipende sia dal regime dietetico sia sesso del soggetto. Nella quarta ed ultima parte della ricerca è stato progettata e realizzata una forma farmaceutica a rilascio modificato contenente Clindamicina e Artesunato per la cura dell’infezione malarica utilizzando la tecnologia Dome Matrix®. Tale assemblato in vitro si comporta nella seguente maniera: il sistema affonda rapidamente e il modulo a rilascio immediato di artesunato disgrega in meno di un minuto rilasciando in 30 minuti circa 80% della dose. Il modulo di clindamicina, anch’esso a rilascio immediato, disgrega in 3 minuti liberando coi i due moduli assemblati in configurazione a camera vuota e rilasciando in 10 minuti un terzo della dose totale somministrata. A seguito della disgregazione dei moduli esterni l’assemblato in configurazione a camera vuota viene distaccato dal sistema a quattro moduli raggiungendo una densità che gli consente di riemergere e galleggiare. Il resto della dose di clindamicina viene quindi rilasciata in maniera graduale per più di 10 ore. I test preliminari in vivo condotti su tre cani di razza beagle ha mostrato che il sistema terapeutico è in grado di mantener concentrazioni plasmatiche di farmaco più alte rispetto alla M.I.C.