Approcci farmacologici per la modulazione del trasporto inverso del colesterolo

Abstract

Il trasporto inverso del colesterolo (RCT) è la principale via metabolica attraverso cui l’organismo può eliminare il colesterolo in eccesso. Potenziare l’RCT potrebbe essere il sistema più efficace per ridurre l’accumulo di colesterolo nei tessuti periferici e, quindi, il rischio di eventi cardiovascolari avversi su base aterosclerotica. Tali caratteristiche fanno del RCT un importante target terapeutico. Questo lavoro di ricerca è stato mirato all’approfondimento delle conoscenze relative alla modulazione del RCT. In particolare, ci si è occupati di due aspetti principali: 1) la regolazione dei primi stadi del RCT da parte delle statine; 2) la modulazione del RCT attraverso stimolazione farmacologica del sistema LXR/RXR. Nella prima parte, abbiamo approfondito la modulazione della funzionalità della proteina ABCA1 da parte delle statine. In particolare, abbiamo studiato l’influenza delle statine sull’efflusso cellulare di colesterolo, sull’espressione di ABCA1 (mRNA e proteina) e sulla biosintesi di colesterolo. Nei macrofagi murini stimolati con cAMP, le statine hanno inibito la funzionalità di ABCA1. Nella seconda, abbiamo studiato i meccanismi di promozione del RCT da parte dello stimolazione LXR, in animali trattati o meno con un agonista LXR. Il lavoro ha dimostrato un aumento del potenziale di efflusso del plasma in seguito al trattamento farmacologico.

Reverse cholesterol transport (RCT) describes the flux of cellular cholesterol from peripheral tissues towards the liver and its final excretion from the body into the bile. Cellular cholesterol efflux is the first step of this metabolic pathway. In our work we investigated: 1) the ability of statins to modulate ABCA1-mediated efflux in macrophages expressing ABCA1 upon treatment with cAMP; 2) the ability of a short term administration of the synthetic LXR agonist T0901317 (T0) to mice may affect RCT by modulating the capacity of plasma to promote cellular lipid efflux. The first part of the work shows that statins may inhibit ABCA1-mediated efflux in macrophages only when the protein expression is induced by cAMP; the lack of influence in foam cells seems to exclude a potential negative pleiotropic effect. The second one shows that pharmacological treatment of mice promotes macrophagic RCT in vivo. Plasma from T0-treated mice showed to possess an improved capacity to promote cholesterol release from cells through passive diffusion and SR-BI-mediated mechanisms. We can conclude that in vivo stimulation of LXR may promote macrophage-specific RCT with an effect involving the increase in serum efflux potential. Our results support the potential of LXR agonists as antiatherosclerotic compounds.