Attività biologica differenziale di CDR di anticorpi

Abstract

Peptidi sintetici corrispondenti ai CDR (regioni determinanti complementarietà) di differenti anticorpi hanno mostrato di esplicare attività biologica differenziale indipendentemente dalla specificità degli anticorpi nativi. I CDR di anticorpi monoclonali diretti contro: 1) un antigene di C. albicans (mAb C7); 2) un peptide sintetico costituito da epitopi B e T (mAb pc42, che condivide due CDR con mAb C7); 3) il più frequente antigene di gruppo sanguigno A (mAb HuA, non presentante CDR condivisi con mAb C7 e pc42), hanno mostrato di possedere, in vitro, ex-vivo e/o in vivo, attività differenziale nei confronti di agenti patogeni microbici e virali di rilevanza clinica e cellule di melanoma. Lo studio dei peptidi ottenuti mediante alanine scanning dai CDR ha permesso di verificare per alcuni di essi una significativa variazione dell’attività biologica rispetto a quella del CDR originale. L’elevata frequenza di peptidi biologicamente attivi derivati dai CDR fa ipotizzare che le immunoglobuline costituiscano una fonte di sequenze aminoacidiche potenzialmente attive nei confronti di agenti eziologici di malattie da infezione e cellule tumorali. L’ingegnerizzazione peptidica e l’ottimizzazione chimica associate alla scoperta di nuovi meccanismi d’azione potrebbero risultare determinanti per la razionale identificazione di una nuova generazione di potenziali agenti terapeutici antimicrobici, antivirali ed antitumorali.

Synthetic peptides representing the complementarity-determining regions (CDRs) of different antibodies have shown to display differential biological activities independent of the specificity of the native Ab. CDR-based synthetic peptides of monoclonal Abs directed to: a) a protein epitope of Candida albicans cell wall stress mannoprotein (mAb C7); b) a synthetic peptide containing well-characterized B-cell and T-cell epitopes (mAb pc42, sharing two CDRs with mAb C7); c) a carbohydrate blood group A substance (mAb HuA, sharing no CDR homology with either mAbs C7 or pc42) showed differential inhibitory activities in vitro, ex vivo and/or in vivo against prokaryotic and eukaryotic microorganisms, HIV-1 and B16F10-Nex2 melanoma cells, conceivably involving different mechanisms of action. Engineered peptides, obtained by alanine substitution of CDR sequences, showed further differential increased/unaltered/decreased antimicrobial, antiviral and/or antitumor activities. The high frequency of bioactive peptides based on CDRs suggests that Ig molecules are sources of an unlimited number of sequences potentially active against infectious agents and tumor cells. The easy production and low cost of small sized synthetic peptides representing CDRs and the possibility of peptide engineering and chemical optimization associated to new delivery mechanisms are expected to give rise to a new generation of therapeutic agents.