L'attivazione di Notch1 favorisce il differenziamento dei Progenitori Cardiaci in miociti

Abstract

Il pathway di Notch media il destino della cellula in vari organi regolando l’espressione di fattori trascrizionali che controllano il differenziamento cellulare. Nel presente lavoro di ricerca abbiamo testato l’ipotesi che Nkx2.5 sia un gene target di Notch1 il quale, di conseguenza, possa regolare il differenziamento dei cardiomiociti nel cuore adulto di topo. Nelle nicchie i progenitori cardiaci (PC) esprimono il recettore Notch1 e le cellule di supporto esprimono Jagged1 (ligando di Notch). In PC stimolati con Jagged1 l’attivazione di Notch1 era associata ad una over-espressione di Nkx2.5 e alla formazione di miociti amplificanti in vitro. La forma attiva di Notch (NICD) e RBP-jk formano un complesso proteico in grado di legarsi al promotore di Nkx2.5 promuovendone la trascrizione. L’inibizione del pathway di Notch1 interferiva con la cardiomiogenesi in topi infartuati. Al contrario, il differenziamento di cardiomiociti dotati di proprieta’ proliferative veniva preservato in animali di controllo. Questi risultati indicano che l’attivazione di Notch1 favorisce il commissionamento precoce dei PC in senso miocitario, ma l’espressione di Nkx2.5 non preclude la loro capacita’ di dividersi. Cardiomiociti ciclanti ed esprimenti Nkx2.5 costituiscono un pool transitorio di cellule amplificanti in grado di condizionare la rigenerazione del miocardio in condizioni fisiologiche e patologiche.

The Notch pathway mediates cell fate decision in multiple organs by regulating the expression of transcription factors that control cell differentiation. In the current work we tested the hypothesis that Nkx2.5 is a target gene of Notch1 and thereby regulates myocyte commitment in the adult mouse heart. Cardiac progenitor cells (CPCs) in the niches express the Notch1 receptor and the supporting cells exhibit the Notch ligand Jagged1. In CPCs stimulated with Jagged1, Notch1 activation was coupled with the up-regulation of Nkx2.5 and the formation of cycling myocytes in vitro. The active form of Notch (NICD) and RBP-jk form a protein complex in CPCs that, in turn, binds to the promoter of the Nkx2.5 gene initiating transcription. The inhibition of Notch1 signaling in infracted mice impaired cardiomyogenesis. Conversely, the commitment of resident CPCs to myocytes that retained a high proliferative state was preserved in control animals. These results indicate that Notch1 activation favors the early commitment of CPCs to the myocyte lineage, but the expression of Nkx2.5 does not abrogate their ability to divide. Cycling Nkx2.5 positive myocytes correspond to transient amplifying cells that condition the replicative capacity of the heart in physiologic and pathologic states.