Role of macrophages in metabolic diseases: focus on atherosclerosis and liver fibrosis

Abstract

I macrofagi sono cellule del sistema immunitario caratterizzate da una significativa eterogeneità e plasticità che permette loro di adattarsi alle variazioni dinamiche del microambiente e di contribuire quindi al mantenimento dell’omeostasi. Quasi tutti i tessuti dell’organismo sono popolati da macrofagi residenti (trMacs), i quali, rispondendo a segnali tessuto-specifici, giocano un ruolo chiave nell’infiammazione, nei processi di riparazione, nella difesa dell’ospite contro agenti patogeni e nell’eliminazione delle cellule morte e/o senescenti. I trMacs si sviluppano durante l'embriogenesi e si sostengono attraverso meccanismi di auto-rinnovamento indipendenti dai monociti circolanti. Tuttavia, a seguito di danni, i monociti sono reclutati nel tessuto compromesso dove differenziano in macrofagi specializzati aventi fenotipo e funzioni distinguibili rispetto a quelli residenti. Anche se questo segna uno step fondamentale nella risposta omeostatica alla guarigione delle ferite, il danno tissutale persistente può innescare o aggravare condizioni patologiche. Negli ultimi anni si è manifestato un crescente interesse per lo studio e lo sviluppo di strategie mirate direttamente sui macrofagi, poiché la loro capacità di rispondere dinamicamente all'ambiente circostante li rende attori chiave in molti meccanismi patogenetici. Questo studio aveva l’obiettivo di esplorare gli effetti della modulazione farmacologica dell'asse sfingosina 1-fostato (S1P)/recettori di S1P (S1PRs) sul metabolismo del colesterolo nei macrofagi, i quali ricoprono un ruolo centrale nello sviluppo e nella progressione delle lesioni aterosclerotiche. Parallelamente, si è proposto di approfondire il ruolo del fattore di trascrizione Bhlhe40 nelle cellule mieloidi nel contesto della fibrosi epatica, con particolare attenzione al crosstalk tra i macrofagi epatici (Kupffer cells e macrofagi derivati da monociti) e le cellule stellate epatiche. Il nostro studio suggerisce che la stimolazione farmacologica dei recettori di S1P potrebbe favorire l'omeostasi del colesterolo nei macrofagi, riducendo l'accumulo lipidico e promuovendo l'efflusso verso le lipoproteine. Questa strategia rappresenterebbe, quindi, un nuovo possibile approccio terapeutico per la malattia cardiovascolare aterosclerotica. Inoltre, la nostra ricerca ha rivelato il potenziale coinvolgimento del fattore di trascrizione mieloide Bhlhe40 nella fibrosi epatica. La modulazione dell'infiammazione e la regolazione della produzione di citochine, associate alla carenza di Bhlhe40, sembrano contribuire a una significativa riduzione dell'infiltrazione di leucociti e all'inibizione dell'attivazione delle cellule stellate epatiche.

Macrophages are immune cells characterized by significant heterogeneity and plasticity, allowing them to adapt to dynamic changes in the microenvironment and contribute to maintaining homeostasis. Nearly all tissues are populated by resident macrophages (trMacs), which, in response to tissue-specific signals, play a key role in inflammation, repair processes, host defense against pathogens and clearance of dead and/or senescent cells. trMacs develop during embryogenesis and are sustained by self-renewal mechanisms independent of circulating monocytes. However, following injury, monocytes are recruited to the compromised tissue where they differentiate into specialized macrophages with distinct phenotypes and functions compared to resident counterparts. Although this represents a crucial step in the homeostatic response to wound healing, persistent tissue damage can trigger or exacerbate pathological conditions. In the last few years, a growing interest has emerged in studying and developing strategies that directly target macrophages, since their ability to dynamically respond to the surrounding environment makes them key players in many pathogenetic mechanisms. This study aimed to explore the effects of pharmacological modulation of the sphingosine 1-phosphate (S1P)/S1P receptors (S1PRs) axis on cholesterol metabolism in macrophages, which play a central role in the development and progression of atherosclerotic lesions. Concurrently, our study set out to investigate the role of the transcription factor Bhlhe40 in myeloid cells in the context of hepatic fibrosis, with a specific focus on the crosstalk between hepatic macrophages (Kupffer cells and monocyte-derived macrophages) and hepatic stellate cells. Our preliminary data suggest that the pharmacological stimulation of S1P receptors could promote cholesterol homeostasis in macrophages, reducing lipid accumulation and facilitating efflux to lipoproteins. This strategy would, therefore, represent a new potential therapeutic approach for atherosclerotic cardiovascular disease. Moreover, our investigation has identified a potential implication of the myeloid transcription factor Bhlhe40 in hepatic fibrosis. The modulation of inflammation and the regulation of cytokine production, associated with Bhlhe40 deficiency, seem to be key features in substantially reducing the infiltration of leukocytes and inhibition of hepatic stellate cell activation.