Agitation and aggressiveness in Alzheimer’s disease : focus on neurotransmission mechanisms and pharmacological treatments

Abstract

Lo scopo di questo elaborato è di approfondire due tra i principali sintomi comportamentali nella malattia di Alzheimer (AD): agitazione e aggressività, i più comuni, impegnativi e severi, in rapporto al loro trattamento farmacologico, meccanismo d’azione e principali sistemi di neurotrasmissione. Dopo aver introdotto e descritto la malattia di Alzheimer, evidenziandone l’attuale diagnosi, eziologia e caratteristiche patologiche, con lo scopo di fornire una visione di insieme di questa condizione clinica, il primo capitolo è focalizzato sull’attuale trattamento farmacologico usato per gestire sia sintomi cognitivi che comportamentali nell’AD. In particolare, vengono descritti i meccanismi d’azione, gli effetti e i meccanismi di neurotrasmissione coinvolti nelle principali categorie di trattamenti farmacologici solitamente prescritti nell’AD, come ad esempio gli inibitori dell’acetilcolinesterasi, gli antagonisti del recettore NMDA, antidepressivi, benzodiazepine e antipsicotici. Mentre le prime due categorie sono indicate per trattare sintomi cognitivi, le ultime tre hanno effetti sui sintomi comportamentali, come l’agitazione e l’aggressività. Il secondo capitolo, invece, analizza i principali effetti collaterali dei farmaci per l’AD, evidenziando l’aumentato rischio di cadute nei pazienti AD, il quale coinvolge il sistema nervoso autonomo e il battito cardiaco, solitamente colpiti dagli inibitori dell’acetilcolinesterasi, usati per trattare i sintomi cognitivi nell’AD. Il terzo capitolo descrive in profondità i sintomi comportamentali nell’AD, focalizzandosi sulla loro gestione e sui loro predittori. Specificamente, entra nel dettaglio per quanto riguarda agitazione e aggressività, analizzandone i biomarcatori, che possono essere utilizzati come strumenti diagnostici, come predittori d’insorgenza della malattia, per monitorare la progressione dei sintomi e per identificare possibili target per il trattamento. In particolare, nel terzo capitolo vengono trattati la neuropatologia dell’agitazione e aggressività, le tecniche di neuroimmagine, le vie di neurotrasmissione coinvolte, il genotipo e la neuroinfiammazione, che solitamente aumentano il rischio di sviluppare agitazione e aggressività. I principali sistemi di neurotrasmissione coinvolti, come il sistema serotoninergico, dopaminergico e colinergico, vengono descritti anche nell’ultimo capitolo, allo scopo di analizzare gli effetti dei farmaci dell’AD su agitazione e aggressività, i loro meccanismi d’azione e la loro efficacia clinica sul benessere dei pazienti.

The aim of this thesis is to investigate two main behavioral symptoms in Alzheimer’s Disease (AD): agitation and aggressiveness, the most common, challenging and severe ones, in relation to their pharmacological treatment, mechanism of action and main pathways of neurotransmission. After having introduced and described the Alzheimer’s Disease, highlighting its current diagnosis, etiology and pathology, in order to give an overview of this clinical condition, the first chapter is focused on the current pharmacological treatment used to manage cognitive and behavioral symptoms in AD. In particular, the mechanisms of action, the effects and the neurotransmission mechanisms involved in the main categories of pharmacological treatments usually prescribed in AD, such as acetylcholinesterase inhibitors, antagonists for the NMDA receptor, antidepressants, benzodiazepines and antipsychotics, are deeply described. While the first two categories are useful to manage cognitive symptoms, the last three ones have effects on behavioral symptoms, such as agitation and aggressiveness. The second chapter, instead, analyzes the main side effects of AD drugs, pointing out the increased risk of falls in AD patients, that involves the autonomic nervous system and heart rate, usually affected by the acetylcholinesterase inhibitors, used to treat cognitive symptoms in AD. The third chapter describes deeper the behavioral symptoms in AD, focusing on their management and predictors. Specifically, it goes into detail regarding agitation and aggressiveness, analyzing their biomarkers that can be used as a diagnostic tool, as predictors of disease onset, for monitoring the progression of the symptoms and to identify possible treatment targets. In particular, in the third chapter are discussed agitation and aggressiveness’ neuropathology, neuroimaging techniques, the pathways of neurotransmission involved, the genotype and neuroinflammation that usually augment the risk of developing agitation and aggressiveness. The main pathways of neurotransmission involved, such as the serotoninergic, dopaminergic and cholinergic ones, are also described in the last chapter, in order to analyze the effects of AD drugs on agitation and aggressiveness, their mechanisms of action and their clinical effectiveness on patients’ wellbeing.