Influenze del rischio poligenico per i disturbi neuropsichiatrici e per la malattia di Alzheimer nel declino cognitivo

Abstract

La malattia di Alzheimer (AD) è una condizione neurodegenerativa complessa caratterizzata dalla presenza di beta-amiloide (Aβ) e aggregati proteici tau, reazione infiammatoria e alterazioni dei livelli di metalli in soggetti geneticamente predisposti. La variazione genetica può influenzare la predisposizione, le manifestazioni cliniche e fenotipiche della malattia. Nello specifico, tali alterazioni sembrano essere guidate dal principale fattore di rischio genetico dell’Alipoproteina E (APOE) e da altri fattori di rischio poligenico, dipesi dalla variabilità dei polimorfismi a singolo nucleotide (SNP). Tali fattori di rischio poligenico vengono calcolati sul genoma degli individui determinando uno specifico punteggio (PRS), che determina il rischio o meno di sviluppare l’AD. Lo scopo di questa review sistematica è stato di valutare, tramite uno scrupoloso filtraggio degli studi presenti in letteratura, se i punteggi di rischio poligenici associati ai sintomi neuropsichiatrici (NPS) potessero significativamente predire l’esordio e/o il peggioramento dell’AD in soggetti anziani con o senza demenza. Inoltre, si è anche studiato se i PRS associati all’AD potessero peggiorare il decorso di tale malattia e facilitare l’emergenza di disturbi neuropsichiatrici. Alcuni di questi studi hanno indagato le associazioni tra PRS e diverse patologie psichiatriche, come depressione, schizofrenia e ADHD, in soggetti con o senza demenza. I risultati degli studi post -filtraggio relativi alle due associazioni (PRS-NPS, PRS-AD) indagate hanno riportato prevalentemente risultati significativi nella predizione e peggioramento della malattia di Alzheimer. Questa review sistematica ha esaminato studi recenti sui fattori di rischio poligenico per i sintomi neuropsichiatrici nell'AD e per l'AD stessa in soggetti con demenza. La ricerca su associazioni tra sintomi, correlati neurobiologici e decorso fornisce informazioni cruciali sull'analisi della dimensione evolutiva e temporale della malattia. Gli studi trasversali, che sono i più comuni in letteratura, presentano limitazioni nel cogliere il continuum dell'AD. Tuttavia, gli studi selezionati hanno fornito risultati interessanti, grazie ai progressi nella ricerca biologica di base, genetica e neuroimaging. I risultati più significativi riguardano l'associazione tra il rischio genetico di sviluppare AD e la depressione, suggerendo una correlazione genetica tra le due condizioni. Grazie a ricerche interdisciplinari e studi longitudinali, si sta orientando l'approccio verso la diagnosi precoce e l'identificazione dei fattori di rischio in una fase preclinica della malattia. In futuro, gli studi longitudinali consentiranno un'individuazione più specifica dei fattori di rischio e una presa in carico anticipata dei pazienti. Ciò offre nuove speranze ed opportunità per affrontare l'AD, una malattia con un impatto epidemiologico significativo e che influisce sulla qualità della vita delle persone.

Alzheimer's disease (AD) is a complex neurodegenerative condition characterized by the presence of beta-amyloid (Aβ) and tau protein aggregates, inflammatory response, and alterations in metal levels in genetically predisposed individuals. Genetic variation can influence the predisposition, clinical manifestations, and phenotypes of the disease. Specifically, these alterations appear to be driven by the major genetic risk factor apolipoprotein E (APOE) and other polygenic risk factors, determined by single nucleotide polymorphism (SNP) variability. These polygenic risk factors are calculated based on an individual's genome, resulting in a specific score (polygenic risk score or PRS) that determines the risk of developing AD. The aim of this systematic review was to evaluate, through meticulous filtering of the literature, whether polygenic risk scores associated with neuropsychiatric symptoms (NPS) could significantly predict the onset and/or progression of AD in elderly individuals with or without dementia. Additionally, the review assessed whether AD-associated PRS could worsen the course of the disease and forster the appearance of neuropsychiatric symptoms. Some of these studies investigated associations between PRS and various psychiatric conditions, such as depression, schizophrenia, and ADHD, in individuals with or without dementia. The post-filtering study results for the two investigated associations (PRS-NPS, PRS-AD) predominantly reported significant findings in predicting and worsening of Alzheimer's disease. This systematic review examined recent studies on polygenic risk factors for neuropsychiatric symptoms in AD and for AD itself in individuals with dementia. Research on associations between symptoms, neurobiological correlates, and disease progression provides crucial insights into the temporal and evolutionary dimensions of the disease. While cross-sectional studies, which are the most common in the literature, have limitations in capturing the continuum of AD, the selected studies yielded interesting results due to advancements in basic biological research, genetics, and neuroimaging. The most significant findings relate to the association between genetic risk for developing AD and depression, suggesting a shared genetic variance between the two conditions. Interdisciplinary and longitudinal studies are steering the approach towards early diagnosis and identification of risk factors in the preclinical phase of the disease. In the future, longitudinal studies will enable more specific identification of risk factors and early management of patients, offering new hopes and opportunities in addressing AD, a disease with significant epidemiological impact and a major impact on people's quality of life.