Cancro del colon-retto metastatico e refrattario alla chemioterapia

Abstract

Il carcinoma del colon retto (CRC) è la terza causa di decessi correlati al cancro in entrambi i generi in tutto il mondo. Esso è generalmente asintomatico negli stadi iniziali e quando compaiono i sintomi, come il sanguinamento rettale, l’anemia o il dolore addominale, nella maggior parte dei pazienti sono già in fase avanzata di malattia. Il 30% dei nuovi casi viene diagnosticato come carcinoma colorettale metastatico (mCRC) normalmente associato ad una bassa sopravvivenza globale. Per questo i programmi di screeening sono stati implementati negli ultimi anni in molti paesi del mondo. La chemioterapia è attualmente l’approccio terapeutico di elezione nei pazienti con mCRC ma spesso questi pazienti vanno incontro a resistenza divenendo chemiorefrattari. Ciò spiega il crescente interesse sviluppatosi negli ultimi anni verso la ricerca di nuovi protocolli terapeutici per questo tipo di pazienti. In questo contesto si collocano lo studio MAYA. Gli inibitori del checkpoint immunitario (ICI) hanno fornito un beneficio senza precedenti nel piccolo sottogruppo di pazienti mCRC, circa il 5%, che presentano un’alta instabilità microsatellitare. La temozolomide (TMZ) è un agente alchilante orale approvato per i pazienti con glioblastoma che presentano la metilazione del promotore del gene O6-metilguanina-DNA metiltransferasi (MGMT). Anche se la metilazione MGMT è riscontrabile in circa il 40% dei CRC, diversi studi hanno mostrato un’attività modesta della TMZ in pazienti con mCRC selezionati per la presenza di metilazione nel gene MGMT, con un tasso di risposta globale inferiore al 10%. La resistenza alla TMZ dopo una prima fase di risposta può essere legata alle sue proprietà mutagene ed è spesso associata all’insorgenza di mutazioni secondarie nei geni MMR che simulano uno stato di dMMR-like con maggior sensibilità all’immunoterapia. Dopo un iniziale fase in cui i 135 pazienti arruolati solo stati trattati con solo TMZ, nella seconda fase di trattamento, in pazienti idonei con controllo precoce della malattia, la TMZ è stata associata a nivolumab più ipilimumab a basso dosaggio. Solo 33 pazienti hanno iniziato la seconda fase della terapia. Complessivamente in 12 pazienti su 33 si è raggiunta un tasso di progression free survival (PFS) superiore a 8 mesi. Lo studio MAYA ha fornito la prova che l’ipermutazione indotta da TMZ può essere sfruttata per ottenere risposte durevoli alla combinazione di ipilimumab e nivolumab a basse dosi in pazienti con mCRC che presentano stabilità microsatellitare (pMMR/MSS) e MGMT silenziato. Un altro studio a cui ho lavorato è lo studio PARERE che è attualmente ancora in fase di arruolamento ed ha lo scopo di indagare il rechallenge dell’anti-EGFR in pazienti con mCRC chemiorefrattari che ne hanno tratto beneficio in un trattamento di prima linea e che non risultano portatori di mutazioni nei geni KRAS-NRAS e BRAF. Recenti studi hanno evidenziato l’efficacia del regorafenib, il quale sembra anche aumentare la sensibilità del tumore agli agenti anti-EGFR. Nello studio PARERE pazienti chemiorefrattari wt su cf-DNA in KRAS, BRAF, NRAS vengono arruolati e sottoposti a terapia con anti-EGFR seguita da regorafenib o sequenza inversa in un rapporto 1:1. Ad oggi sono 74 i pazienti arruolati. La fine dello studio è prevista nel 2023.

Colorectal carcinoma (CRC) is the third cause of cancer-related deaths in both genders worldwide. It is generally asymptomatic in its early stages and when symptoms such as rectal bleeding, anaemia or abdominal pain appear, most patients are already in an advanced stage of the disease. Thirty per cent of new cases are diagnosed as metastatic colorectal cancer (mCRC) normally associated with a low overall survival. This the reason for which screeening programmes have been implemented in recent years in many countries around the world. Chemotherapy is currently the therapeutic approach in patients with mCRC, but these patients often become resistant and chemiorefractory. This explains the growing interest that has developed in recent years in the search for new treatment protocols for this type of patient. The MAYA study fits into this context. Immune checkpoint inhibitors (ICIs) provided an unprecedented benefit in the small subgroup of mCRC patients, about 5%, who have high microsatellite instability. Temozolomide (TMZ) is an oral alkylating agent approved for glioblastoma patients with O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) gene promoter methylation. Although MGMT methylation is found in about 40% of CRCs, several studies have shown modest TMZ activity in mCRC patients selected for the presence of methylation in the MGMT gene, with an overall response rate of less than 10%. Resistance to TMZ after an initial response phase may be related to its mutagenic properties and is often associated with the occurrence of secondary mutations in MMR genes simulating a dMMR-like state with increased sensitivity to immunotherapy. After an initial phase in which the 135 patients enrolled were treated with TMZ alone, in the second treatment phase, in eligible patients with early disease control, TMZ was combined with nivolumab plus low-dose ipilimumab. Only 33 patients started the second phase of therapy. Overall, a progression-free survival (PFS) rate of more than 8 months was achieved in 12 of 33 patients. The MAYA study provided evidence that TMZ-induced hypermutation can be exploited to achieve durable responses to the combination of low-dose ipilimumab and nivolumab in patients with mCRC presenting microsatellite stability (pMMR/MSS) and silenced MGMT. Another study I have been working on is the PARERE trial which is currently still in the enrolment phase and aims to investigate the rechallenge of anti-EGFR in patients with chemiorefractory mCRC who have benefited from first-line treatment and who haven't mutations in the KRAS-NRAS and BRAF genes. Recent studies have highlighted the efficacy of regorafenib, which also appears to increase the tumour's sensitivity to anti-EGFR agents. In the PARERE study, chemiorefractory patients wt on cf-DNA in KRAS, BRAF, NRAS are enrolled and undergo therapy with anti-EGFR followed by regorafenib or reverse sequence in a 1:1 ratio. To date, 74 patients have been enrolled. The study is scheduled to end in 2023.