Meta-analisi della risposta al placebo in relazione all’età nei soggetti con disturbo depressivo maggiore

Abstract

Background: Alcuni fenomeni, quali l’optimism bias o la felicità percepita, assumono durante il corso della vita un andamento specifico, definito “quadratico” o “U-shaped”. Per entrambi la base neurobiologica sembra risiedere nella dopamina, e nei circuiti ad essa correlata, così come lo stesso neurotrasmettitore sembra mediare i meccanismi che sottenderebbero la risposta al trattamento placebo, che per definizione è una sostanza inerte e priva di proprietà farmacologiche, il cui funzionamento si intreccia quindi con le aspettative e le convinzioni del paziente. Obiettivo dello studio è quindi quello di scoprire se anche nei soggetti con Disturbo Depressivo Maggiore (DDM) la risposta al placebo possa essere influenzata dall’età del paziente, e possedere quindi un andamento quadratico come quello precedentemente descritto. Metodi: Sono stati estratti da due database già esistenti (Ossola, 2017; Cipriani, 2018) tutti gli studi operanti un confronto fra un farmaco antidepressivo (AD) e placebo in soggetti con DDM, e con questi è stata performata una meta-regressione per valutare l’andamento della risposta al placebo in base al parametro età e all’anno di pubblicazione dello studio. Successivamente, utilizzando un altro database, derivante da uno studio di confronto fra AD e placebo in soggetti con Malattia di Parkinson, è stata effettuata in SPSS una Individual Patient Data Meta-Analysis (IPDMA), per testare il medesimo fenomeno anche a livello dei singoli pazienti. Risultati: La meta-regressione ha evidenziato un effetto significativo del trattamento con placebo (p<0.001), così come si è dimostrato significativo il modello contenente i parametri età e anno di pubblicazione, evidenziando come la risposta al placebo assumesse un andamento quadratico in base al primo e aumentasse all’aumentare del secondo. Nell’IPDMA era presente un’effettiva risposta al placebo al passare del tempo (p<0.001), che però non risultava modulata dall’età del paziente (p=0.105). Piuttosto, l’età risultava correlata al tasso di risposta nelle prime due settimane di somministrazione del placebo. Discussione: Rispetto ad alcuni anni fa, quando ad arrivare all’attenzione medica erano soprattutto i quadri depressivi più gravi, è attualmente più facile ritrovare anche patologie più lievi o quadri clinici più vari rispetto alla classica patologia depressiva endogena o melanconica, e ciò spiega come i tassi di risposta al placebo risultino in crescita all’aumentare dell’anno di pubblicazione degli studi in questione. Il ritrovamento di un andamento U-shaped per quanto riguarda l’efficacia di tale trattamento ricorda molto altri fenomeni psicologici come l’optimism bias e il senso di felicità, per cui risulta facile pensare che gli stessi siano in qualche modo correlati, così come che i loro meccanismi neurobiologici siano almeno in parte condivisi. Anche se nei soggetti con Malattia di Parkinson i tassi di risposta non sembrano influenzati dall’età dei pazienti, nelle prime due settimane si assiste comunque ad un miglioramento maggiore nei soggetti > 70 anni, lasciando immaginare ancora una volta un andamento simile a quello descritto precedentemente.

Background: Some phenomena, such as optimism bias or perceived happiness, assume a specific trend during life, described as "quadratic" or "U-shaped" trend. The neurobiological mechanisms underpinning both phenomena seem connected to dopamine and related neural circuits, and the same neurotransmitter itself seems to mediate the mechanisms that underlie the response to the placebo treatment. By definition, a placebo is an inert substance, without any pharmacological properties, whose functioning seems to be intertwined with the patient's expectations and beliefs. The study aims to evaluate whether, in subjects with Major Depressive Disorder (MDD), the placebo response can be influenced by the patient's age, and if the same response can be described with the quadratic trend before mentioned. Methods: Studies comparing an antidepressant drug (AD) and placebo in subjects with MDD were extracted from two existing databases (Ossola, 2017; Cipriani, 2018). A meta-regression was performed on these studies to evaluate the trend of placebo response based on age parameter and year of publication of the study. Then, an Individual Patient Data Meta-Analysis (IPDMA) was carried out using another database from a comparison study between AD and placebo in subjects with Parkinson's disease (Devos et al, 2008); this analysis was carried out in SPSS, to test the same phenomenon at an intra-subject level. Results: The meta-regression analysis showed a significant effect of the placebo treatment (p <0.001). In addition, results show an increasing trend in the response rate to placebo in agreement with the increase in the year of publication, and a quadratic trend according to age. In the IPDMA, there was an effective response to placebo over time (p <0.001), which was not modulated according to the patient's age (p = 0.105). Discussion: A few years ago, mainly the most severe depressive presentations came to medical attention. Contrarily, nowadays is easier to find in the literature milder pathologies or more varied clinical statuses than the classic endogenous or melancholic depressive disorder. This shift may explain how the response rates to the placebo condition increase as the year of publication of the studies increases. Regarding the effectiveness of this treatment, the presence of a U-shaped trend resembles other psychological phenomena such as optimism bias and the sense of happiness. In keeping with this, it is conceivable that these phenomena are somehow related, as well as that their neurobiological mechanisms are at least partially shared. In Parkinson’s disease, the response rates do not seem to be influenced by the age of the patients. However, in the first two weeks of the treatment, it was observed a greater improvement in subjects> 70 years, which, once again, support the hypothesis of an underpinning U-shaped trend.