Ripristino delle risposte T linfocitarie in pazienti con epatite cronica B in terapia con NUC: implicazioni per possibili terapie immunomodulanti di associazione

Abstract

La terapia dell’epatite cronica B si basa principalmente sull’utilizzo di analoghi nucleos(t)idici, che sono estremamente efficaci nell’inibire la replicazione di HBV e privi di effetti collaterali rilevanti, ma devono essere somministrati cronicamente e in taluni casi per tutta la vita del paziente. Un’impellente necessità clinica è pertanto quella di disegnare nuove terapie che permettano di abbreviare il tempo di utilizzo degli analoghi nucleosidici o che possano sostituirli totalmente. Pur avendo una specifica azione antivirale diretta, gli analoghi nucleos(t)idici hanno anche dimostrato un effetto positivo sulla funzione dei linfociti T exhausted dei pazienti con infezione cronica, attraverso meccanismi presumibilmente indiretti. Quest’attività immunomodulante degli analoghi potrebbe essere sfruttata per disegnare terapie di associazione con farmaci stimolanti diretti del sistema immunitario, come vaccinoterapie, volte ad abbreviare il tempo di utilizzo degli analoghi, potenziandone l’efficacia. Per ottenere questo obiettivo è indispensabile caratterizzare in maniera più approfondita i meccanismi che vengono attivati dagli analoghi per modulare il sistema immunitario e identificare la modalità ottimale di associazione con farmaci immunomodulanti diretti. A tale scopo, abbiamo reclutato coorti di pazienti sottoposti a terapia con analoghi per periodi di tempo differenti ed abbiamo studiato le loro risposte T linfocitarie CD4 e CD8-mediate, stimolando i linfociti T con pannelli di peptidi corrispondenti alle sequenze di tutte le proteine di HBV. Attraverso questo approccio sperimentale abbiamo potuto dimostrare che il ripristino funzionale linfocitario indotto dalla terapia con analoghi riguarda alcune delle principali funzioni anti-virali dei linfociti T (produzione di citochine e capacità proliferativa), tutte le specificità antigeniche contro le varie proteine di HBV ed entrambe le sottopopolazioni T linfocitarie CD8 e CD4. Inoltre, valutando l’effetto immunomodulante degli analoghi in funzione del tempo d’inizio della terapia si può ipotizzare la possibilità futura di terapie sequenziali basate sull’utilizzo degli analoghi, a cui associare successivamente, dopo 1-2 anni di terapia, farmaci immunostimolanti, come vaccino-terapie specifiche, che dovrebbero riuscire ad esprimere tutta la loro potenzialità terapeutica grazie al recupero funzionale linfocitario indotto dagli analoghi.