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Title: Applicazione della biopsia liquida su pazienti affetti da cancro del colon retto metastatico KRAS, NRAS e BRAF wild-type.
Authors: Busico, Adele
Issue Date: Mar-2020
Publisher: Università degli Studi di Parma. Dipartimento di Medicina e chirurgia
Document Type: Doctoral thesis
Abstract: Il cancro del colon-retto (CRC) è uno dei tipi di cancro più comuni ed una delle principali cause di morte in tutto il mondo; il 30% dei nuovi casi viene diagnosticato come carcinoma colorettale metastatico (mCRC). L’uso dei farmaci target anti-EGFR, quali cetuximab e panitumumab, ha dimostrato di poter incrementare i risultati della chemioterapia citotossica. Diversi studi hanno dimostrato che non tutti i pazienti beneficiano di questi farmaci e che la presenza di mutazioni a carico dei geni KRAS e NRAS determinano resistenza a questi anticorpi quindi l’utilizzo è ristretto ai soli pazienti RASwt. Recentemente, risultati preliminari hanno evidenziato la rilevanza biologica del DNA tumorale circolante (ctDNA) come strumento estremamente sensibile per documentare l’eterogeneità tumorale rispetto al prelievo tissutale; inoltre mediante prelievi ripetuti potrebbe essere possibile valutare l’evoluzione molecolare del tumore per poter guidare potenziali strategie di adattamento della terapia. In questo lavoro è stata valutata l’applicazione della biopsia liquida mediante NGS in due studi clinici: lo studio CRICKET che è stato progettato per valutare prospetticamente la strategia di rechallenge con cetuximab + irinotecan come trattamento di terza linea per i pazienti che hanno avuto una risposta iniziale e poi una progressione; a tal scopo è stato valutato il ctDNA di 25 pazienti per indagare la presenza di potenziali meccanismi di resistenza acquisita agli anticorpi monoclonali anti-EGFR; lo studio ha mostrato che i pazienti con mutazione di KRAS non beneficiano della strategia di rechallenge ed ha dimostrato la fattibilità dell’utilizzo della biopsia liquida per monitorare l'andamento della malattia durante il trattamento; lo studio Valentino è stato progettato per valutare quale sia la terapia di mantenimento più efficace tra panitumumab in monoterapia e la combinazione di panitumumab con 5-FU/Lv ed è stata condotta l’analisi NGS su ctDNA di 190 pazienti per valutare in modo prospettico l'importanza clinica delle alterazioni rilevate nel ctDNA e il loro ruolo come driver e come meccanismi potenzialmente farmacologici; i primi dati relativi ci mostrano come la biopsia liquida sia in grado di evidenziare l’eterogeneità intratumorale del CRC che è sostanzialmente trascurata dalle biopsie tumorali. Per il colon-retto, l’utilizzo della biopsia liquida è raccomandata solo all’interno degli studi clinici e di laboratorio, ma è auspicabile l’introduzione nella pratica clinica di routine, in un’ottica di miglioramento della stratificazione e personalizzazione delle terapie mediante un monitoraggio non invasivo della progressione della malattia in tempo reale.
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