Androgen receptor status and its changes during prostate cancer treatments

Abstract

Introduction: Metastatic prostate cancer (PCa) patients can benefit temporarily from androgen deprivation therapy and then become castration-resistant. Currently, there is not a validated sequence of therapies for metastatic castration-resistant prostate cancer patients (mCRPC). Chemotherapy with docetaxel and cabazitaxel or next generation anti-androgen treatments such as abiraterone or enzalutamide are the therapeutical options, whereas 177Lu-PSMA therapy is administered as compassioned used. No approved biomarkers able to predict treatment response in PCa clinical practice are available. Androgen receptor (AR) gene copy number (CN) status detected at baseline or during treatments in plasma DNA could be a good candidate because it is one of the main factor involved in PCa and is the target of therapies such as enzalutamide and abiraterone. Methods: digital PCR technology was used to assess AR copy number on plasma DNA of castration-resistant prostate cancer at baseline of docetaxel or cabazitaxel-treated patients and during treatment with enzalutamide or abiraterone. Baseline AR CN was correlated with overall survival (OS) and progression free survival (PFS) of docetaxel and cabazitaxel-treated patients. Association between AR changes during treatment and OS and PFS was evaluated in patients analyzed during treatment with enzalutamide or abiraterone. Digital PCR and next generation sequencing technologies were used to identify AR CN and germline mutations in patients treated with 177Lu-PSMA therapy. Results: Among 163 patients treated with docetaxel, 50 (31%) presented plasma AR CN gain. OS was significantly shorter in AR-gained versus AR-normal patients (hazard ratio [HR] 95% CI 1.08–2.39, p = 0.02). No significant difference was observed for PFS. Among 155 patients treated with cabazitaxel, 65 (41.9%) had AR CN gain. AR-gained patients presented a significantly shorter median PFS (4.0 versus 5.0 months, HR 1.47, 95%CI 1.05-2.07, P=0.026) and a trend for worse OS. Among 79 patients analyzed during enzalutamide and abiraterone treatments, 11 (14%) changed AR CN status from baseline time point and a significant association between AR variation and OS was found: patients changing AR CN from normal to gain status had a median OS of 19.8 months (95% CI 8.0 – 27.7) compared to patients with stable AR CN normal that presented a median OS of 22.7 months (95% CI 19.0 – 30.5), patients with stable AR CN gain had a median OS of 9.1 (95% CI 3.8 – 17.9) whereas patients changing AR CN from gain to normal status not reached (p = 0.001). No significant association was observed between AR CN changes and PFS (p = 0.141). Multivariable analyses suggest that plasma AR CN change was an independent negative prognostic factor. Among 40 patients treated with 177Lu-PSMA, 15 (37.5%) showed AR CN gain. Moreover, pathogenetic variants were found in ATM, BRCA2, PMS2 genes and BRIP1 deletion was found in a patient. Conclusion: Our study highlighted the prognostic role of AR CN in docetaxel and cabazitaxel treatment cohorts. We also found that plasma AR CN changes during enzalutamide or abiraterone treatments are associated with worse OS in metastatic CRPC and further underlined the prognostic role of AR CN at baseline of these treatments. Moreover, pathogenetic variants of genes involved in DNA repair were identified in patients treated with 177Lu-PSMA and AR CN status identified mCRPC resistant to 177Lu-PSMA. Larger prospective studies are warranted to confirm our results.

Introduzione: I pazienti con tumore prostatico metastatico possono beneficiare solo temporaneamente della terapia di deprivazione androgenica, dopo di che diventano resistenti alla castrazione. Attualmente, per i pazienti con tumore prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) non esiste una corretta sequenza di terapie. La chemioterapia con docetaxel e cabazitaxel o trattamenti anti-androgeni come enzalutamide o abiraterone rappresentano le opzioni terapeutiche in questo setting di pazienti, mentre il trattamento con 177Lu-PSMA è somministrato come uso compassionevole. Non sono per ora disponibili biomarcatori validati in pratica clinica in grado di predire la risposta al trattamento per il tumore prostatico. La valutazione del numero di copie del recettore per gli androgeni (AR) nel DNA plasmatico al basale o durante terapia potrebbe essere un buon candidato in quanto AR rappresenta uno due principali fattori coinvolti nel tumore prostatico ed è il target di terapie come enzalutamide o abiraterone. Materiali e Metodi: La metodica di digital PCR (dPCR) è stata usata per determinare il numero di copie di AR sul DNA derivante da plasma di pazienti con tumore prostatico resistente alla castrazione al basale di docetaxel o cabazitaxel e durante trattamento con enzalutamide o abiraterone. La variazione del numero di copie al basale è stato correlato con la sopravvivenza globale (OS) e la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) in pazienti trattati con docetaxel o cabazitaxel. E’ stata inoltre valutata l’associazione tra il cambiamento del numero di copie di AR e OS e PFS in pazienti durante il trattamento con enzalutamide o abiraterone. DPCR e il sequenziamento di nuova generazione (NGS) sono stati utilizzati per identificare il numero di copie di AR e mutazioni germinali in pazienti trattati con 177Lu-PSMA. Risultati: tra i 163 pazienti trattati con docetaxel, 50 (31%) presentavano AR amplificato. L’OS è risultata significativamente più corta in pazienti con AR amplificato rispetto a quelli con AR normale (hazard ratio [HR] 95% CI 1.08–2.39, p = 0.02). Non è stata osservata differenza significativa per la PFS. Tra 155 pazienti trattati con cabazitaxel, 65 (41.9%) presentavano AR amplificato. La PFS è risultata significativamente più corta in pazienti con AR amplificato rispetto a quelli con AR normale (4.0 versus 5.0 months, HR 1.47, 95%CI 1.05-2.07, P=0.026) ed un trend per una peggior OS. Tra i 79 pazienti analizzati durante il trattamento, 11 (14%) hanno modificato il numero di copie di AR rispetto al basale del trattamento. E’ stata individuata una significativa associazione tra la variazione di AR e l’OS: i pazienti che cambiavano lo stato di AR da normale ad amplificato avevano OS mediana di 19.8 mesi (95% CI 8.0 – 27.7) rispetto a pazienti con AR normale che non cambiava che presentavano OS mediana di 22.7 mesi (95% CI 19.0 – 30.5), pazienti con AR amplificato che non variava presentavano OS mediana di 9.1 (95% CI 3.8 – 17.9) mentre i pazienti che cambiavano AR da aumentato a normale avevano OS mediana = non raggiunto (p = 0.001). Non è stata invece osservata un’associazione significativa tra la variazione di AR e la PFS (p = 0.141). L’analisi multivariata suggerisce che la variazione di AR identificata sul DNA plasmatico sia un fattore prognostico negativo indipendente. Tra i 40 pazienti trattati con 177Lu-PSMA, 15 (37.5%) hanno mostrato AR amplificato. Inoltre sono state identificate varianti patogenetiche nei geni ATM, BRCA2, PMS2 e delezione nel gene BRIP1. Conclusioni: Il nostro studio ha evidenziato il ruolo prognostico della variazione del numero di copie di AR in pazienti trattati con docetaxel o cabazitaxel. E’ stato poi osservato che i cambiamenti del numero di copie di AR nel DNA plasmatico valutati durante enzalutamide o abiraterone sono associati con peggior OS in pazienti mCRPC, oltre a ribadire il ruolo prognostico della variazione del numero di copie di AR al basale di questi due trattamenti. Inoltre, sono state identificate varianti patogenetiche di geni coinvolti nel riparo del DNA in pazienti trattati con 177Lu-PSMA, mentre lo stato del numero di copie di AR ha individuato pazienti mCRPC resistenti al 177Lu-PSMA. Studi prospettici con casistiche più ampie sono necessari per validare i nostri risultati.