Inhibition of FGFR and EGFR signalling by ligand traps and kinase inhibitors for anti-cancer drug discovery

Abstract

Receptor protein kinases are responsible for the transduction and amplification of several growth factors which regulates the cell survival and proliferation. The deregulation of this intracellular signalling is recognized as a mechanism of cancer development, and thus growth factors and their receptors represent pharmacological targets for anti-proliferative therapies. This work describes two different approaches aimed to inhibit the intracellular signalling triggered by FGFR (fibroblast growth factor receptor) and EGFR (epidermal growth factor receptor). In case of FGFR we have investigated the structure-activity relationships of a steroidal compound called NSC12. This small-molecule belongs to a class of compounds able to prevent FGFR signalling by sequestering its extracellular ligand (FGF). Thus we synthesized a panel of non-steroidal derivatives and we evaluated their biological profile to determine how chemical modifications affect the anti-proliferative activity. In case of EGFR the research work was focused on the synthesis of kinase inhibitors targeting resistant EGFR isoforms. Here is described the design of novel compounds aimed to target a conserved lysine residue within the ATP-binding pocket, by exploiting different chemotypes as potential electrophilic groups. Finally, the last chapter of this thesis describes the design and the synthesis of Keap1-Nrf2 protein-protein interaction inhibitors as potential agents for the treatment of neurodegenerative diseases.

I recettori ad attività chinasica sono responsabili della trasduzione e dell'amplificazione di molteplici fattori di crescita che regolano la proliferazione e la sopravvivenza cellulare. L’alterazione di questa segnalazione intracellulare rappresenta un meccanismo di sviluppo tumorale, e quindi i fattori di crescita e i loro recettori costituiscono obiettivi farmacologici per terapie antiproliferative. Questo lavoro descrive due diversi approcci volti a inibire la segnalazione intracellulare innescata dall’attivazione di FGFR (recettore del fattore di crescita dei fibroblasti) e di EGFR (recettore del fattore di crescita epidermico). Nel caso di FGFR abbiamo studiato le relazioni struttura-attività di composto steroideo chiamato NSC12. Questa molecola appartiene a una classe di composti in grado di prevenire la segnalazione di FGFR sequestrando il suo ligando extracellulare (FGF). Diversi derivati non steroidei sono stati sintetizzati ed il loro profilo biologico è stato valutato per determinarne l'attività anti-proliferativa Nel caso di EGFR, il lavoro di ricerca si è concentrato sulla sintesi di composti che inibiscono la porzione chinasica di isoforme resistenti di EGFR. In questo capitolo sono descritte nuove molecole progettate per colpire un residuo di lisina conservato all'interno della tasca di legame dell'ATP, sfruttando diversi gruppi elettrofili. Infine, l'ultimo capitolo di questa tesi descrive la progettazione e la sintesi di inibitori dell'interazione proteina-proteina Keap1-Nrf2 come potenziali agenti per il trattamento delle malattie neurodegenerative.