Assessment of cardiac autonomic function via heart rate variability analysis: preclinical and clinical studies

Abstract

Cervello e cuore sono intimamente interconnessi, tuttavia, solo nelle ultime decadi crescente attenzione è stata dedicata alla regolazione nervosa dell’attività cardiaca e a come essa si modifica ed adatta alle diverse esigenze ambientali e in risposta a stimoli di varia natura. L’analisi della variabilità della frequenza cardiaca (HRV) come strumento di indagine dell’input neurovegetativo al cuore ed espressione della funzione e dello stato del cosiddetto “Brain-Heart axis” è al centro della trattazione della presente tesi, nell’ambito della quale sono presentati quattro studi sperimentali. La possibile presenza di disfunzioni autonomiche è stata infatti indagata in modelli animali di stress ed in una condizione clinica neonatale. Il primo studio ha previsto l’uso di un modello di topo Knockout (KO) condizionale per il recettore Y1 del neuropeptide Y, nel quale, grazie alla combinazione del sistema Cre-loxP e di quello tet-off, la delezione post-natale del gene Npy1r risultava ristretta a livello limbico. Tale approccio è stato usato per indagare il ruolo del recettore Y1 a livello ippocampale nella regolazione neurovegetativa dell’attività cardiaca a riposo, durante un challenge farmacologico di manipolazione del sistema nervoso autonomo ed in risposta ad uno stress sociale acuto e cronico. I topi KO mostravano una diminuita modulazione vagale e ridotta HRV in condizioni basali. Inoltre una ridotta espressione del gene Npy1r portava ad una diminuita reattività ad uno stress acuto ma non sembrava modificare la risposta al protocollo di stress psicosociale cronico attuato in questo studio. Nel secondo studio ratti, selezionati sulla base del loro tempo di latenza all’attacco verso un conspecifico estraneo nell’ambito del “resident-intruder” test, sono stati selezionati e classificati per aggressività come “High-aggressive” (HA) e “Non-aggressive” (NA). Tali animali sono successivamente stati sottoposti ad un challenge immunitario (somministrazione intraperitoneale di lipopolisaccaride, LPS). Sonno, temperatura corticale (risposta febbrile) e regolazione autonomica dell’attività cardiaca sono quindi stati valutati in entrambi i gruppi. In risposta all’LPS, solo i ratti HA mostravano un prolungato aumento del tempo speso nella fase di sonno NREM, accompagnato da una prolungata febbre. Mentre entrambi i gruppi mostravano inibizione del sonno REM ed una riduzione della HRV e della modulazione parasimpatica. Il terzo studio è stato disegnato per valutare l’insorgenza di segni fisiologici e comportamentali caratterizzanti uno stato simil-depressivo in seguito ad isolamento sociale cronico in femmine di ratto e determinare se tali sintomi siano associati o meno ad alterazioni cardiovascolari e della regolazione autonomica della frequenza cardiaca. Inoltre, è stato valutato il coinvolgimento della segnalazione endocannabinoide anche in prospettiva della successiva valutazione degli effetti del potenziamento farmacologico della stessa mediante l’inibizione dell’attività dell’enzima FAAH. Femmine di ratto wild type dopo 6 settimane di isolamento sociale sviluppavano vari segni fisiologici e comportamentali riconducibili all’instaurarsi di una condizione simil-depressiva (aumentata immobilità nel test di nuoto forzato; lieve stato anedonico; riduzione dell’attività motoria durante la fase attiva del ciclo luce/buio; iperattività dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA); ridotta espressione di BDNF ippocampale). Inoltre l’isolamento produceva alterazioni del ritmo circadiano della frequenza cardiaca ed ipertrofia cardiaca. Tuttavia, non sono state ritrovate drammatiche alterazioni nei parametri della HRV. L’osservata riduzione dell’endocannabinoide anandamide (AEA) nello striato e nell’ippocampo suggeriva un possibile ruolo per il sistema di neuromodulazione in questione che incentiva l’esecuzione della fase successiva (valutazione effetti dell’inibitore FAAH, URB694). Nell’ultimo studio è stata valutata la regolazione autonomica cardiaca in neonati (pre-termine e termine) presentanti convulsioni per valutare la possibile utilità dell’analisi della HRV per rilevamento/predizione e gestione delle convulsioni neonatali. I risultati suggerivano alterazioni della regolazione neurovegetativa della funzione cardiaca a riposo nei pazienti presentanti convulsioni. Un aumento della HRV è stato invece osservato durante gli episodi convulsivi soltanto tra i nati a termine, suggerendo un possibile meccanismo protettivo di natura vagale. Tuttavia la validazione dell’uso degli indici della HRV per l’identificazione/predizione delle convulsioni neonatali necessita di ulteriori studi. In conclusione, oltre ai singoli obiettivi perseguiti da ciascuno studio e all’importanza dell’utilizzo di modelli animali nella ricerca preclinica, dalla presente trattazione emergono l’importanza e la necessità di utilizzare un efficace strumento, come l’analisi della HRV, per valutare attività, adattamenti e possibili disfunzioni del sistema nervoso autonomo in diverse condizioni sia fisiologiche che patologiche in ambito preclinico e clinico.