Analisi mutazionale del DNA circolante plasmatico nelle neoplasie polmonari EGFR mutate. Risultati di uno studio prospettico

Abstract

Gli inibitori tirosin chinasici TKI (Tyrosine Kinase Inhibitor) di prima e seconda generazione (erlotinib, gefitinib, afatinib) rappresentano lo standard di trattamento nei pazienti affetti da NSCLC avanzato EGFR-mutato. Nei pazienti che sviluppano resistenza acquisita mediata dalla presenza della mutazione T790M osimertinib invece rappresenta il trattamento di prima scelta. In entrambe queste tipologie di pazienti, l’analisi del DNA tumorale circolante (ctDNA) estratto da campioni di sangue rappresenta un’alternativa alla re-biopsia tissutale per il monitoraggio evolutivo molecolare. Lo studio ha analizzato l’assetto mutazionale plasmatico di pazienti trattati con EGFR-TKI al fine di valutarne il ruolo prognostico e predittivo di risposta al trattamento.Sono stati arruolati 77 pazienti affetti da NSCLC di cui 37 trattati in prima linea e 40 con tumore T790M-positivo dopo progressione a TKI e avviati a osimertinib. Mediante ddPCR, i livelli di mutazione attivante e mutazione di resistenza sono stati quantificati nel ctDNA estratto da campioni di sangue prelevati prima della terapia e dopo 12 settimane di trattamento e correlati con i principali indicatori di outcome. Nel sottogruppo di pazienti trattati in prima linea, il disease control rate (DCR) è risultato del 84%, con PFS globale pari a 13 mesi (IC 95% 4.8 – 21.1). La mediana per la sopravvivenza globale non è stata raggiunta essendo la sopravvivenza a 12 e 24 mesi rispettivamente del 79% e 58%. I pazienti con plasma negativo per mutazioni al basale sembrerebbero presentare miglior PFS, seppur la differenza non sia statisticamente significativa. La frequenza allelica della mutazione attivante al basale è risultata positivamente associata a miglior risposta al trattamento con valori al limite della significatività statistica (p = 0.05). Inoltre, tutti i pazienti che hanno mostrato progressione di malattia come miglior risposta al trattamento hanno registrato valori ≤ 1.1%, mentre pazienti con frequenza allelica maggiore hanno avuto controllo sulla malattia. Un valore al di sotto di 1.1%, identificato come cut-off, ha quindi una sensibilità del 100% e una specificità del 73% nell’identificare pazienti che andranno in progressione al trattamento di prima linea. Lo shrinkage tumorale in corso di terapia ha mostrato di essere positivamente correlato con la negatività alla ddPCR dopo 2 mesi di terapia (p = 0.029) e con la clearance plasmatica (p = 0.043). Nei pazienti trattati con osimertinib, il DCR è risultato pari al 70%, con 11 mesi di PFS mediana (95% CI: 5.2 – 16.8) e 15.4 mesi di OS mediana di (95% CI: 11.4 – 19.4). Una frequenza allelica (FA) mediana di mutazione attivante <9.8% è risultata essere correlata in modo significativo a miglior DCR (87.5 vs. 42.8%, p = 0.019), miglior PFS (13.3 vs. 2.7 mesi, p = 0.012) e miglior OS (non raggiunta-NR vs. 7.3 mesi, p = 0.009). Correlazione al limite della significatività è emersa fra DCR e FA <8.9% (cut-off da curva ROC) e ratio T790M/attivante ≥0.25. La clearance plasmatica completa dopo 12 settimane ha correlato con miglior DCR (80 vs. 61.5%) e PFS (NR vs. 11 mesi, p = 0.0979) rispetto ai pazienti rimasti positivi per una o entrambe le mutazioni. Lo studio evidenzia un potenziale ruolo predittivo dei livelli di ctDNA, in particolare della mutazione attivante, nell’identificare un sottogruppo di pazienti a miglior outcome, supportando l’utilità del monitoraggio plasmatico delle mutazioni di EGFR in corso di terapia con EGFR-TKI.