Tromboembolismo venoso ed immunotrombosi: identificazione di nuovi biomarcatori di malattia

Abstract

Background: il tromboembolismo venoso (TEV) rappresenta in Italia dopo la cardiopatia ischemica e l'ictus cerebri la patologia cardiovascolare più frequente, è al terzo posto tra le cause di morte nella popolazione generale ed al primo posto nei pazienti ospedalizzati. L'incidenza di malattia in Italia si attesta a circa 1 caso ogni 1000 soggetti/anno nella popolazione generale. Le attuali conoscenze e i progressi avvenuti in campo anche farmacologico hanno permesso di meglio gestire la terapia personalizzata del paziente con TEV ma permangono ancora molti aspetti non chiariti. Il 40% degli eventi rimane idiopatico; nuove evidenze mostrano come esista uno stretto network tra sistema immunologico e processo coagulativo. L’immunotrombosi rappresenta un nuovo modello patogenetico del TEV, e le interleuchine (IL-6, IL-8, TNF-alfa) come mediatori dell’infiammazione sistemica quali anche espressione di effetti paracrini dell’immunità innata rappresentano possibili stimoli per il processo trombotico. Numerosi studi recenti sembrano identificare in alcuni microRNA up-regolati o down-regolati importanti molecole in grado di modulare l'infiammazione endoteliale e l’iperattività piastrinica e quindi condizionare la progressione della patologia vascolare aterosclerotica. Scarsi sono invece i dati in letteratura su un loro possibile ruolo nel TEV. In letteratura inoltre non vi sono dati disponibili in merito ad eventuali alterazioni nelle sottoclassi linfocitarie in fase acuta del TEV. Materiali e metodi: in tale studio sperimentale prospettico sono stati arruolati 23 pazienti con nuova diagnosi di TEV non oncologici ed esenti da patologie infiammatorie croniche (con età compresa tra 18 e 65 anni). Il gruppo di pazienti (23 soggetti- “gruppo dei casi”) è stato comparato ad un eguale numero di soggetti sani (23 soggetti- “gruppo dei controlli”) accoppiati 1:1 per età e sesso ed arruolati tra i donatori di sangue con anamnesi personale negativa per eventi trombotici venosi pregressi e per patologie infiammatorie croniche. Nei soggetti con TEV all’esordio dell’evento trombotico venoso (T0) e nei controlli sono state valutate la concentrazioni di alcuni microRNA circolanti sierici (miR 126,155, 17.92 e 195) e citochine infiammatorie (IL-6, TNF-alfa, IL-8) e subset linfocitari. E’ stato eseguito nel gruppo dei casi inoltre opportuno follow-up clinico e strumentale, con valutazione del residuo trombotico ecografico a 3 mesi (T1) ed eventuale angio-TAC/scintigrafia ventilo-perfusiva polmonare a 4-6 mesi. Al tempo T1 inoltre sono stati rivalutati i valori di miRNA e interleuchine al fine di individuare possibili biomarcatori prognostici-terapeutici di malattia. Risultati: nel gruppo dei pazienti patologici rispetto ai sani a conferma di uno stato infiammatorio attivo legato alla trombosi in tali soggetti sono emerse significative differenze in termini di aumento di valori per miRNA 126 [patologici vs sani T0 espresso come mediana (IQR 25-75): 0,026 (0,017-0,069) vs 0,019 (0,011-0,026), p= 0,01], IL-8 [patologici vs sani T0 espresso come mediana (IQR 25-75): 3,4 (2,4-8,3) pg/ml vs 2,4 (1,65-3,24) pg/ml, p=0,045], monociti [patologici vs sani T0 espresso come media ± σ: 730±306 cell/ul vs 515±181 cell/ul, p=0,007], linfociti T attivati [patologici vs sani T0 espresso come media ± σ: 631±242 cell/ul vs 474±138 cell/ul , p=0,011], linfociti Treg [patologici vs sani T0 espresso come media ± σ: 66±24 cell/ul vs 50±16 cell/ul, p=0,018]. E’ emersa una significativa differenza di IL-6 e miRNA 126 nei soggetti patologici al tempo T0 rispetto al tempo T1 [IL-6 patologici T0 vs patologici T1 espresso come mediana (IQR 25-75): 2,79 (2,43-9,91) pg/ml vs 2,01 (1,18-2,14) pg/ml, p=0,003 e miRNA 126 patologici T0 vs patologici T1 espresso come mediana (IQR 25-75): 0,026 (0,016-0,069) vs 0,017(0,014-0,29), p= 0,014]. Nel nostro studio emergerebbe, inoltre, che alti valori di miR 126 all’esordio al T0 si correlerebbero con un residuo globale significativo al follow-up a 3-6 mesi (Rho di Spearman coeff. 0,646 p: 0,004). Conclusioni: dai dati emerge come uno stato infiammatorio sistemico sia evidente in fase acuta di TEV con aumento di monociti, linfociti T attivati, Treg e IL-8 rispetto ai controlli sani. Considerando, inolte, che miR 126 è altamente attivo nel mediare l’attivazione endoteliale, le evidenze emerse dallo studio suggerirebbero l’ipotesi che tale miR potrebbe modificare all’esordio la morfometria cellulare del trombo condizionandone la possibile risposta alla terapia. MiR 126 rappresenterebbe dunque un possibile biomarcatore predittivo di scarsa ricanalizzazione precoce. Nuovi sforzi sono sicuramente fondamentali per chiarire meglio le componente morfometriche del trombo e le possibili molecole in grado di modulare le varie componenti strutturali e micromolecolari del trombo condizionanti anche la risposta alla terapia. I dati emersi da tale studio suggeriscono inoltre un atteggiamento di prudenza nel ritenere i miRNA come possibili target terapeutici in considerazione delle numerose attività e bersagli che sono in grado di modulare.