Valutazione di noduli tiroidei citologicamente indeterminati diagnosticati consecutivamente in un periodo di tre anni in un’area a moderata carenza iodica: risultati di ecografia, analisi biomolecolare agoaspirativa ed istologia

Abstract

Background I noduli tiroidei a citologia indeterminata rappresentano a tutt’oggi un’importante sfida diagnostica. Diverse strategie sono state messe in atto allo scopo di migliorare sensibilità ed accuratezza diagnostica con particolare attenzione nei confronti di tecniche ecografiche e marcatori biomolecolari. I dati qui riportati rappresentano una valutazione ad interim di un disegno sperimentale il cui obiettivo è quello di verificare la valutazione combinata dei risultati derivanti da: a) caratteristiche ecografiche e b) biologia molecolare su citoaspirazione nella diagnosi di tali noduli tiroidei. Materiali e metodi Sono stati arruolati consecutivamente 80 pazienti con nodulo/i tiroideo/i già sottoposti ad agoaspirazione con ago sottile con riscontro di diagnosi citologica di Classe 3, Classe 4 e Classe 5 secondo Bethesda. Ogni nodulo è stato rivalutato con ecografia, inclusa elastografia, e sottoposto nuovamente ad agoaspirato per studio biomolecolare su citoaspirato. Per ogni nodulo sono state stimate le classi ecografiche di rischio basate sulle classificazioni AME/AACE 2016 ed ATA 2015. Il rischio elastografico è stato suddiviso in 3 classi (score 1, 2, 3) come indicato dalla Letteratura. Al momento della raccolta dati, le indagini biomolecolari erano disponibili solo per analisi mutazionale di BRAFV600E. Analisi statistica: per valutare la relazione tra variabili qualitative/quantitative ed una singola variabile dicotomica (es. benignità vs malignità) sono stati usati modelli di regressione logistica univariata. La relazione tra variabili qualitative/quantitative ed una singola variabile politomica è stata valutata mediante: chi quadrato o test esatto di Fisher-Freeman-Halton, ANOVA o test di Kruskal-Wallis come più appropriato. Per valutare la combinazione di due variabili nella stima del rischio di malignità, è stata considerata come combinazione negativa l’assenza di due fattori di rischio e come combinazione positiva la presenza di almeno un fattore di rischio. E’ stata successivamente calcolata sensibilità, specificità, potere predittivo positivo (PPV) e potere predittivo negativo (NPV) con relativi intervalli di confidenza al 95%. Risultati In totale, 82 noduli sono stati esaminati: 21 (26%) appartenenti alla classe citologica 3, 53 (65%) alla classe citologica 4, e 8 (9%) alla classe citologica 5. Per 69 (84%) noduli era disponibile l’esame istologico; di questi casi il 38% aveva un’istologia maligna. Nessuna differenza tra le classi citologiche è stata riscontrata per: età, sesso, caratteristiche ecografiche inclusa elastografia. La mutazione BRAV600E è stata riscontrata in 1 nodulo della classe citologica 4 e in 2 noduli della classe citologica 5, ma in nessun nodulo della classe citologica 3. La prevalenza di malignità è risultata sovrapponibile ai dati della letteratura per le classi 4 e 5 mentre per la classe 3 essa è risultata maggiore. Suddividendo i noduli secondo le classi di rischio ecografico, una maggiore sensibilità (73% vs 50%) ed una minore specificità (33% vs 58%) sono state riscontrate applicando la classificazione ATA 2015, rispetto a quella AME/AACE mentre sovrapponibili tra le due classificazioni apparivano PPV ed NPV. Nessuna delle singole caratteristiche ecografiche era predittiva di malignità. Tuttavia, la combinazione tra l’assenza di disomogeneità all’ecografia ed un pattern elastografico a basso rischio (score 1 versus score 2+3) rappresentava una condizione caratterizzata da un NPV dell’80% con una sensibilità del 84,6%. Non è stato possibile valutare alcuna combinazione tra caratteristiche ecografiche e test mutazionale la cui prevalenza era troppo bassa. Conclusioni I dati di questo studio, pur rappresentando una valutazione preliminare, suggeriscono che nei noduli a citologia indeterminata gli aspetti ecografici non sembrano utili nel predire il rischio di malignità. All’opposto, la combinazione tra assenza di disomogeneità ecografica e pattern elastografico a basso rischio appare altamente correlata ad istologia benigna. Di scarso significato, in questa tipologia di noduli, sembra essere la valutazione mutazionale di BRAF.

Background Thyroid nodules with indeterminate cytology still represent a diagnostic challenge. Several strategies have been identified in order to better improve diagnostic sensitivity and accuracy, with particular attention to ultrasound (US) evaluations and molecular testing. Data presented here, represent an “ad interim” analysis of a study on the use of combined ultrasound techniques and fine-needle aspiration-molecular testing in the pre-surgical evaluation of cytologically indeterminate thyroid nodules. Materials and Methods Eighty patients with thyroid nodules already classified as class 3, 4, and 5 according to the Bethesda system, were consecutively enrolled. Each nodule was re-evaluated by US, including elastography (USE), and re-submitted to fine-needle aspiration cytology for molecular testing. Based on US findings, the risk of malignancy was calculated for each nodule according to both AME/AACE 2016 and ATA 2015 classifications. The USE-related risk was also evaluated and classified as score 1, 2 or 3, according to the literature reports. Regarding the molecular testing, for the data presented here, only BRAFV600E mutation was available. The evaluation of the relationship between qualitative/quantitative variables and a single dichotomous variable (i.e., benign vs malignant results) was done by logistic univariate regression model. Otherwise, Chi-square test, exact Fisher-Freeman-Halton test, ANOVA or Kruskal-Wallis tests were utilized as appropriate. The combination of two variables identified as risk predictors was considered as negative if these two risk factors were absent or as positive if at least one of them was present. Accordingly, sensitivity, specificity, positive predictive value (PPV) and negative predicting value (NPV) were considered with 95% confidence intervals. Results In total, 82 nodules were examined: n 21 (26%), n 53 (65%), and n 8 (9%) of Bethesda cytological class 3, 4, and 5, respectively. Histology was available for 69 cases with 38% of them being malignant. No differences were found among cytological classes in age, sex, and US characteristics, including USE. BRAFV600E mutation was found in one nodule of class 4 and in two nodules of class 5 but in no nodules of class 3. Comparable to (classes 4 and 5) or higher than (class 3) the Bethesda reports were the prevalences of malignancy in the nodules of our series. According to US stratification risk, a higher sensitivity (i.e., 73% vs 50%) and a lower specificity (i.e., 33% vs 58%) were found with ATA 2015 versus AME/AACE classification, with comparable PPV and NPV. None of the single US characteristics were found to be predictive of malignancy. However, the combination between the lack of inhomogeneous echotexture and a low-risk USE score (i.e., score 1 vs score 2+3), represented a condition which was characterized by a NPV of 80% and sensitivity of 84.6%. No combination between US characteristics and mutational testing could be evaluated due to the low prevalence of BRAFV600E mutation. Conclusions These preliminary data suggest that in citologically indeterminate thyroid nodules single US characteristics are unlikely to be predictive of the risk of malignancy. On the contrary, the combination between the lack of inhomogeneous echotexture and a low-risk USE score appears to be related to a benign histology. BRAF mutation seems to have a negligible role as a diagnostic tool in these nodules.