Differential impact of pressure overload and genetically determined hypertrophy on cellular and structural remodelling of the left ventricular myocardium

Abstract

La cardiomiopatia ipertrofica è una patologia ereditaria caratterizzata da una massiva ipertrofia del setto interventricolare, associata a mutazioni nei geni che codificano prevalentemente per proteine sarcomeriche. Al giorno d’oggi sono conosciute più di 100 mutazioni in oltre 36 geni che sono causativi della patologia, con una trasmissione autosomica dominante; le mutazioni più frequenti sono quella a carico della myosin binding protein C (MYBPC3) e myosin heavy chain  (MYH7). L’ipertrofia viene definita dalla presenza di un ventricolo sinistro ipertrofico non dilatato in assenza di altre cause cardiache o sistemiche che potrebbero portare ad un fenotipo similare. L’ipertrofia è spesso presente in forma asimmetrica, con inspessimento maggiore a carico della regione del setto adiacente alla valvola aortica. Questa alterata geometria ventricolare fa si che durante la sistole il lembo anteriore della valvola mitrale sia spinto verso la regione inspessita del setto provocando l’ostruzione del tratto di efflusso configurando una condizione definita come cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva (HOCM). Nonostante la continua scoperta di geni associati allo sviluppo della patologia, la fisiopatologia di HOCM rimane ancora oscura. Molti geni infatti, trasmessi in maniera ereditabile, responsabili di mutazioni a carico di proteine sarcomeriche, possono causare in soggetti della stessa famiglia da una parte fenotipo ipertrofico e dall’altra una totale assenza di sintomatologia. Abbiamo ipotizzato che alla base della massiva e focale ipertrofia della HOCM sia presente una alterazione del turnover cellulare con marcata proliferazione cardiomiocitaria consentita da una adeguata risposta vasculogenica. Inoltre, per comprendere se questi eventi cellulari fossero specifici della HOCM, abbiamo analizzato campioni di cuori ipertrofici da sovraccarico pressorio ottenuti da miectomie del setto di pazienti con stenosi aortica (AoS) grave. La HOCM è la maggior causa di morte cardiaca improvvisa nei giovani adulti mentre la stenosi aortica è la maggiore causa di morte tra le cardiopatie da difetti valvolari, Le analisi morfometriche effettuate su sezioni colorate con tricromica di Masson hanno evidenziato un deposito di collagene a livello interstiziale e perivascolare in entrambe le patologie con un aumento più marcato nella stenosi aortica. Inoltre, studi effettuati sul compartimento vascolare, hanno rivelato una diminuzione della densità dei capillari del 38% nei soggetti affetti da HOCM e del 46% in pazienti con AoS. E’ stato interessante notare che a livello tessutale i precursori vascolari PDGFR positivi risultavano significativamente aumentati (+27%) nel miocardio di soggetti affetti da HOCM rispetto ai valori riscontrati nelle miectomie da AoS e nei controlli. Infine, abbiamo analizzato la proliferazione cellulare mediante marcatura con Ki67,e l’incidenza di apoptosi con TUNEL assay. Rispetto al miocardio di controllo, abbiamo riscontrato valori di proliferazione dei cardiomiociti 10 volte superiori nei soggetti con HOCM e 3.9 volte superiori in pazienti con AoS. Per contro, l’apoptosi risultava significativamente maggiore nelle due patologie ma era più elevata nella AoS. I nostri dati confermano l’ipotesi iniziale secondo la quale una localizzata massiva ipertrofia cardiaca possa essere originata da un alterato turnover cellulare. Paragonata ad una ipertrofia da sovraccarico pressorio, HOCM mostra una riduzione di deposito di collagene e di morte cellulare programmata, associate ad un notevole incremento della proliferazione cardiomiocitaria. Una eccessiva crescita non accompagnata da una consensuale morte cellulare potrebbe anche implicare un sovraffollamento e disarray dei cardiomiociti a livello tissutale.