Inositol 1,4,5-trisphosphate receptors and electromechanical coupling in cardiomyocytes

Abstract

The role of inositol 1,4,5-trisphosphate receptors (IP3Rs) in mediating Ca2+ mobilization in the adult heart is poorly understood. Moreover, whether these Ca2+ release channels are present and operative in human ventricular cardiomyocytes remains to be defined. IP3Rs may be activated after Gαq-protein–coupled receptor stimulation, affecting Ca2+ cycling, enhancing myocyte performance, and potentially favoring the occurrence of arrhythmic events. For this purpose, IP3R function was determined in left ventricular myocytes obtained from human hearts, and this analysis was integrated with assays in mouse myocytes to identify the mechanisms by which IP3Rs influence the electric and mechanical properties of the myocardium. We identified that IP3Rs are expressed and operative in human left ventricular myocytes. After Gαq-protein–coupled receptor activation, Ca2+ mobilized from the sarcoplasmic reticulum via IP3Rs contributes to the decrease in resting membrane potential, prolongation of the action potential, and occurrence of early afterdepolarizations. Ca2+ transient amplitude and cell shortening are enhanced, and extrasystolic and dysregulated Ca2+ elevations and contractions become apparent. These alterations in the electromechanical behavior of human cardiomyocytes are coupled with increased isometric twitch of the ventricular myocardium and arrhythmic events, suggesting that Gαq-protein–coupled receptor activation provides inotropic reserve, which is hampered by electric instability and contractile abnormalities. Additionally, our findings support the notion that increases in Ca2+ load by IP3Rs promote Ca2+ extrusion by forward-mode Na+/Ca2+ exchange, an important mechanism of arrhythmic events. In conclusion, the Gαq-protein/coupled receptor/IP3R axis modulates the electromechanical properties of the human myocardium and its propensity to develop arrhythmias.

Il recettore inositolo 1,4,5-trifosfato (IP3) e’ coinvolto nella mobilitazione del calcio intracellulare delle cellule non eccitabili. La presenza di tali canali ionici e l’eventuale funzionalita’ nei cardiomiociti ventricolari umani e’ oggetto di dibattito. I recettori IP3 sono attivati in seguito alla stimolazione dei recettori accoppiati a proteina Gαq, determinando rilascio di calcio da siti di stoccaggio intracellulari. Tale rilascio di calcio potrebbe interferire con le prestazioni contrattili dei cardiomiociti e originare eventi aritmici. Per questa ragione abbiamo esplorato la funzione dei recettori IP3 nei miociti di ventricolo sinistro ottenuti da cuori umani, e questi risultati sono stati integrati con esperimenti condotti su miociti murini. In questo studio abbiamo identificato che i recettori IP3 sono espressi ed operanti nei cardiomiociti di cuore umano e che la loro attivazione influenza le proprieta’ elettriche e meccaniche del miocardio. A seguito dell'attivazione del recettore accoppiato alla proteina Gαq, il calcio viene rilasciato dal reticolo sarcoplasmatico attraverso i recettori IP3, il quale contribuisce alla i) riduzione del potenziale di membrane a riposo, ii) al prolungamento del potenziale d'azione e iii) all’apparizione di depolarizazioni precoci. Inoltre, la stimolazione dei recettori IP3 favorisce l’aumento dei transienti di calcio e la conseguente contrazione. Tuttavia, questi effetti sono accompagnati dall’apparizione di anomalie nel rilasciamento dei cardiomiociti. Analogamente, le alterazioni a livello cellulare sono susseguite da un aumento della contrazione isometrica del tessuto miocardico. In conclusione, l'attivazione dei recettori accoppiati alla proteina Gαq favorisce l’attivita’ dei recettori IP3 nei cardiomiociti determinando una riserva inotropa al miocardio, cui si associa altresi’ instabilita’ a livello elettrico e meccanico.