Tossicità cardiaca da farmaci chemioterapici di vecchia e nuova generazione

Abstract

Cardiovascular diseases and cancer respectively represent the first and second cause of death in industrialized countries. These two conditions may become synergistic if we consider the cardiovascular complications of anti-cancer therapy. During the past three decades, the development of effective screening and treatment strategies for many cancers has resulted in an enormous population of long-term cancer survivors. For this reason it’s currently an important emerging concept to focus our attention to the life quality of cancer survivors. For all these reasons in the last years a recognition of the importance of cardiotoxic side effects has increased. Anthracyclines are among the most commonly used chemotherapeutic agents. Drugs such as doxorubicin and epirubicin are effective in the treatment of both solid tumours such as breast and ovarian cancers, and haematological malignancies such as lymphoma and leukaemia. Their cardiotoxic effects are well known. The action of anthracyclines is aspecific and affect cancer cell as healthy cells. Recently, the advent of target therapy has vastly improved the treatment and prognosis of multiple types of cancer. The goal of these agents is to improve specificity in the elimination of tumor cells while minimizing toxicity on healthy cells. Despite this goal, unexpected cardiotoxicity has arisen for many target compounds. For example Imatinib mesilate, a bcr-abl, PDGF, SCF and c-kit inhibitor, used for the treatment of chronic myelogenous leukemia, is associated with left ventricular dysfunction and severe congestive heart failure in patients. By providing detailed information on drug-related cardiovascular complications and new insights on the pathogenetic mechanisms of cardiotoxicity of antineoplastic therapy, an attempt was made to open innovative prospectives to impact on an emerging relevant clinical issue. The recently introduced, although timely known, concept that the heart is not a post mitotic organ and contains a stem cell pool responsible for myocardial cell turnover may offer a new way in understanding cardiotoxicity. Specifically, beyond cardiomyocytes or parenchymal cells, an alternative cellular target of anticancer therapy is proposed to explain a major clinical problem in oncology. The demonstration that the adult mammalian heart possesses a cell turnover regulated by primitive cells suggests that this cell population may be implicated in the onset and development of cardiovascular effects of anti-cancer strategies. Thus, our hypothesis is that a potential mechanism of doxorubicin- and kinase inhibitor-mediated toxicity could be the ablation or suppression of the proliferation of the stem/progenitor cell compartment of the heart. Given the limited ability of adult cardiomyocytes to reenter the cell cycle and proliferate, and the acute nature of cardiac injury, intrinsic mechanisms to repair the heart are not robust. Although these cardiac stem/progenitor cell populations are relatively quiescent, stress can induce these cells to generate significant numbers of new cardiomyocytes. The physiological significance of the replication of small subsets of progenitor cells is still under debate, but it is possible that these cell populations are collateral targets of some of the small molecule kinase inhibitor anticancer agents. In fact, adverse effects of cancer therapeutics on stem and progenitor cells may be exacerbated by kinase inhibitor-mediated effects on energy metabolism in the adult cardiomyocyte, as noted above for sunitinib. For example, treatment of juvenile mice with the anthracycline doxorubicin impairs cardiac progenitor cell function and vascularization, leading to cardiotoxicity as the mice age. This is similar to the effect observed in children treated with doxorubicin who developed heart failure later in life. Experimentally, infusion of cardiac stem cells can rescue rats from the cardiotoxicity of doxorubicin, leading the authors of the study to hypothesize that cardiac stem cells are a key target of doxorubicin- induced cardiotoxicity. In other studies, inhibition in mice of KIT the receptor for stem cell factor, resulted in enhanced cardiomyocyte proliferation and better-preserved left ventricular function when the mice were subjected to pressure overload. Although beneficial in the short term, chronic inhibition of KIT in this model raised concerns about long-term maintenance of the progenitor pool in the heart. Although the biological significance of these findings in humans is not known, concerns regarding the effects of kinase inhibitors on stem and progenitor cells or on immature cardiomyocytes that are capable entering the cell cycle should continue to be an active area of research. With this intention analyses on human heart sample, on sperimental model and on in vitro cells have been performed, in order to evaluate if these drugs affect the stem cell compartment.

Le malattie cardiovascolari e il cancro rappresentano rispettivamente la prima e la seconda causa di morte nei paesi industrializzati . Queste due condizioni possono diventare sinergiche se si considerano le complicanze cardiovascolari della terapia anti- tumorale . Nel corso degli ultimi tre decenni, lo sviluppo di strategie di screening e trattamento efficace per molti tipi di cancro ha portato ad un incremento dei sopravvissuti al cancro a lungo termine. Per questo motivo diventa fondamentale focalizzare la nostra attenzione sulla qualità della vita dei sopravvissuti al cancro. Per tutti questi motivi è aumentata negli ultimi anni l’attenzione per gli effete cardiotossici dei farmaci. Le antracicline sono tra gli agenti chemioterapici più comunemente usati. Farmaci come doxorubicina e epirubicina sono efficaci nel trattamento di tumori solidi come seno e tumori ovarici, come pure di neoplasie ematologiche come i linfomi e leucemia . I loro effetti cardiotossici sono ben noti . L'azione delle antracicline è aspecifica e agisce tanto sulla cellula tumorale quanto su quella sana. Recentemente, l'avvento della terapia target ha migliorato notevolmente il trattamento e la prognosi di diversi tipi di cancro. Lo scopo di questi agenti è quello di migliorare la specificità antitumorale, riducendo al minimo la tossicità su cellule sane. Nonostante questo obiettivo, una tossicità cardiac inaspettata si è manifestata per molti composti target. Ad esempio Imatinib mesilato, un inibitore di BCR-ABL, PDGF, SCF e c- kit, usato per il trattamento della leucemia mieloide cronica, è associata a disfunzione ventricolare sinistra e scompenso cardiaco nei pazienti . Partendo dalle complicanze cardiovascolari e dale nuove conoscenze sui meccanismi patogenetici della cardiotossicità della terapia antineoplastica , si è tentato di aprire nuove prospettive su un problema clinico rilevante emergente. La recente introduzione del concetto che il cuore non è un organo post mitotico, ma contiene un pool di cellule staminali responsabile del turnover cellulare miocardico, può offrire un nuovo modo di comprendere la cardiotossicità. La dimostrazione che il cuore adulto dei mammiferi possiede un turnover cellulare regolato da cellule progenitrici suggerisce che questa popolazione cellulare possa essere implicata nell'insorgenza e nello sviluppo di effetti cardiovascolari conseguenti alla terapia antitumorale. La nostra ipotesi è quindi che un potenziale meccanismo della tossicità cardiaca mediata da doxorubicina e dalle tirosinochinasi tossicità potrebbe essere la inibizione della proliferazione del compartimento staminale / progenitore del cuore . Data la limitata capacità dei cardiomiociti adulti di rientrare nel ciclo cellulare e proliferare , e la natura acuta delle lesioni cardiache, i meccanismi intrinseci del cuore perdono la capacità di riparare il danno miocardico. Anche se queste popolazioni di cellule staminali cardiache / progenitrici sono relativamente quiescenti, lo stress può indurre queste cellule a generare un numero significativo di nuovi cardiomiociti. Il significato fisiologico della replica di piccoli sottoinsiemi di cellule progenitrici è ancora in discussione , ma è possibile che queste popolazioni cellulari siano bersagli collaterali di alcuni dei nuovi farmaci target. In realtà, gli effetti negativi della terapia antitumorale sulle cellule staminali e progenitrici possono essere esacerbati da effetti inibitori delle chinasi sul metabolismo energetico nei cardiomiociti adulti , come osservato per sunitinib. Ad esempio , il trattamento di topi giovani con la doxorubicina altera la funzione delle cellule progenitrici cardiache e la vascolarizzazione , portando ad una alla tossicità cardiaca. Un effetto simile si è osservato nei bambini trattati con doxorubicina che hanno sviluppato insufficienza cardiaca nel corso della vita . Sperimentalmente , l'infusione di cellule staminali cardiache può salvare i ratti dalla cardiotossicità da doxorubicina , portando a ipotizzare che le cellule staminali cardiache siano un obiettivo chiave della cardiotossicità indotta da doxorubicina . In altri studi, la inibizione del recettore KI, ha determinato una maggiore proliferazione dei cardiomiociti preservando la funzione ventricolare sinistra quando i topi venivano stati sottoposti a sovraccarico di pressione. Nonostante gli evidenti benefici a breve termine, l'inibizione cronica di KIT in questo modello ha sollevato preoccupazioni circa il mantenimento a lungo termine del pool di cellule progenitrici nel cuore Anche se il significato biologico di questi risultati nell'uomo non è noto, gli effetti degli inibitori della chinasi sulle cellule staminali e progenitrici o sui cardiomiociti immaturi in grado di entrare nel ciclo cellulare, dovrebbero continuare ad aprire un vasto campo di ricerca. Con questa intenzione, sono stati condotti analisi su campioni di cuore umano, modelli sperimentali e studi su cellule in vitro, al fine di valutare se questi farmaci influenzino il compartimento staminale residente.