Assetto osteometabolico in una popolazione di soggetti diabetici dislipidemici

Abstract

Introduzione e scopo del lavoro Il diabete mellito tipo 2 (DM2) si associa ad un incremento di 2-4 volte del rischio di sviluppo della patologia cardiovascolare (CV) e la malattia ischemica coronarica è responsabile di gran parte della morbilità e mortalità nei pazienti con diabete. L’ipovitaminosi D viene considerata un fattore di rischio CV e secondo diversi studi sarebbe associata ad una maggior mortalità totale e CV. I soggetti diabetici presentano tipicamente livelli sierici più bassi di vitamina D (25-OH-vitD) rispetto ai non diabetici. La dislipidemia è uno dei maggiori fattori di rischio per lo sviluppo della patologia aterosclerotica nei pazienti con DM2. Tra i possibili spettri di alterazioni lipidiche nel diabete un fenotipo comune è la cosiddetta dislipidemia diabetica (DD), caratterizzata da bassi livelli di HDL e valori moderatamente elevati di trigliceridi (TG), senza necessariamente un’alterazione delle concentrazioni circolanti di LDL totali. Nonostante i livelli plasmatici di LDL siano tradizionalmente considerati il parametro di maggiore importanza nell’assetto lipidico, la DD è un esempio di come sia di grande rilevanza, per meglio definire il grado di rischio CV, una sua valutazione in tutte le sue sfaccettature, che vada oltre i livelli totali di HDL, LDL e TG e consideri anche la concentrazione delle sottofrazioni lipoproteiche. In particolare, la composizione delle LDL, con prevalenza di LDL piccole e dense rispetto alle LDL larghe e di LDL ossidate, potrebbe essere responsabile di una maggiore progressione della patologia aterosclerotica. L’ipovitaminosi D, frequente nei soggetti diabetici e considerata ormai un vero e proprio fattore di rischio CV potrebbe essere coinvolta nella relazione tra composizione delle sottofrazioni lipoproteiche e la patologia aterosclerotica nella popolazione diabetica. Lo studio DiAL-ER (Diagnostica Avanzata in Lipidologia – Emilia Romagna) si è proposto di valutare quali parametri del metabolismo lipidico si associno maggiormente al grado di rischio CV in una popolazione di soggetti con DM2 e DD. In particolare lo scopo del presente studio è stato di valutare la relazione tra i livelli sierici di 25-idrossivitamina D (25-OH-vitD) e le alterazioni del profilo lipidico in termini di livelli circolanti di LDL, HDL e trigliceridi ed anche di composizione delle LDL, e di valutare quali fossero i fattori in grado di influenzare maggiormente la patologia aterosclerotica, valutata mediante misurazione dello spessore medio-intimale (IMT) carotideo, un valido indicatore “diretto” di danno aterosclerotico precoce. Materiali e metodi Sono stati arruolati 138 pazienti affetti da DM2, di età compresa tra i 40 e 75 anni, con HbA1c non superiore a 8,5%, senza pregressi eventi CV o progressione di nefropatia o retinopatia, che fossero anche affetti da DD, definita come livelli plasmatici di HDL≤40 mg/dL, TG≥150 mg/dL ed LDL<160 mg/dL, sia in trattamento con statine che naive ad alcuna terapia ipolipemizzante. Tutti i pazienti sono stati sottoposti ad ecodoppler carotideo per la misurazione dell’IMT, secondo protocollo di Manneheim. La valutazione è stata effettuata bilateralmente a livello della carotide comune distale in tre proiezioni (anteriore, laterale, posteriore) e in biforcazione e bulbo della carotide interna nella sola proiezione laterale. Le misurazioni sono state poi condotte in modo semi-automatico mediante un software validato (Carotid Analyzer, mia-llc, Coralville, IA, USA) e da tutte le misurazioni sono stati poi considerati due parametri: il valore massimo misurato tra tutti i distretti analizzati (IMTmax) e il valore derivato dalla media di tutte le misurazioni effettuate nelle diverse proiezioni (IMTmean). In tutti i pazienti sono stati raccolti i principali parametri emodinamici (pressione arteriosa), antropometrici (peso e altezza, circonferenza vita) e metabolici (glicemia a digiuno, HbA1c, colesterolo totale, HDL e trigliceridi). La valutazione delle LDL piccole e dense (sdLDL) e delle LDL larghe (lLDL) è stato effettuato su campioni di plasma, tramite elettroforesi non denaturante su gel di poliacrilamide (LIPOPRINT). I valori sono espressi come % di sdLDL e di lLDL rispetto alle concentrazioni di colesterolo totale. I livelli di LDL ossidate (oxLDL), sono stati dosati mediante kit ELISA. Sono stati effettuati inoltre i dosaggi di 25-OD-vitD, di paratormone (PTH), calcemia (Ca) e fosforemia (P), secondo metodica standard. Risultati In linea con quanto già osservato in altre casistiche di pazienti diabetici, lo studio ha dimostrato che la nostra popolazione di soggetti con DM2 e DD presenta livelli circolanti di 25-OH-vitD mediamente al di sotto della norma (14,7 ± 7,67 ng/mL; VN≥30 ng/mL). Solo in 5 individui (3,6%) i valori erano “sufficienti” (maggiori o uguali di 30 ng/mL); 110 pazienti (79,7%) presentavano una carenza di 25-OH-vitD (valori inferiori a 20 ng/mL), di cui 47 (il 34% del totale e il 43% dei carenti) avevano una “carenza grave” (livelli < 10 ng/mL) e 63 (45,7% del totale e 57% dei carenti) presentavano una carenza “moderata” (valori tra 10 e 20 ng/mL); 23 individui (16,7%) presentavano valori considerati “insufficienti” (tra 20 e 29). In considerazione di questa elevata prevalenza di soggetti con livelli al di sotto dei limiti della norma, la popolazione non è stata suddivisa in base ai cut off di sufficienza/insufficienza/carenza, ma in quartili di 25-OH-vitD, in modo da avere una numerosità accettabile nei diversi sottogruppi. Da tale analisi si è osservato che i soggetti appartenenti ai quartili più alti di 25-OH-vitD erano mediamente più giovani (età media 66 anni nel I quartile, vs 61 nel IV, p per trend 0.05), più frequentemente di sesso maschile (p per trend=0.025); presentavano valori pressori mediamente più bassi (p per trend 0.012 per la sistolica e 0.010 per la diastolica). Dall’analisi dei parametri lipidici emergeva che i pazienti dei quartili più bassi di 25-OH-vitD erano anche quelli con colesterolo totale più alto (p per trend 0.024), mentre non vi erano differenze significative in termini di colesterolo HDL, LDL e TG. Si osservava invece una più elevata % di sdLDL (18.5% rispetto al colesterolo totale nel I quartile vs 13.1% nel IV quartile, p per trend=0.015) e una maggiore concentrazione di oxLDL (34.9 vs 30.4 U/L, p per trend=0.045). I soggetti appartenenti ai quartili più alti di 25-OH-vitD erano anche quelli con IMTmax più sottile (IV quartile vs I quartile 1.603 vs 2.017, p per trend=0.036). Dall’analisi multivariata i livelli circolanti di 25-OH-vitD risultavano inversamente correlati in maniera indipendente alla percentuale di sdLDL (p=0.006) e alla concentrazione di oxLDL (p=0.008), dopo correzione per età, sesso e terapia con statine. Per valutare la relazione tra i livelli circolanti di 25-OH-vitD, sdLDL e oxLDL e lo spessore medio-intimale carotideo (IMTmean e IMTmax), sono stati condotti una serie di modelli di regressioni lineari multiple, introducendo come variabili dipendenti prima l’IMTmean poi l’IMTmax e come variabili indipendenti l’età, il sesso, la terapia con statine e, prima singolarmente, poi tutti e tre insieme i livelli di oxLDL, sdLDL e 25-OH-vitD. Da questa serie di analisi è emerso che i livelli circolanti di oxLDL predicono in maniera indipendente, insieme all’età ed al sesso, un valore maggiore di IMT (sia IMTmean che IMTmax, p=0,024 e p=0,041, rispettivamente). Un trend analogo (che non raggiunge la significatività statistica) si osserva per le sdLDL e per i livelli di 25-OH-vitD. Dal modello in cui le tre variabili citate sono state introdotte insieme, è emerso che, accanto all’età ed al sesso, le concentrazioni di oxLDL risultano predittori indipendenti di un maggiore valore di IMTmean (p=0,033) e i livelli di 25-OH-vitD mostrano un trend (che non raggiunge la significatività - p=0,076) per quanto riguarda l’IMTmax. Età, sesso ed oxLDL sono in grado di giustificare circa il 30% della variabilità dell’IMTmean ed età, sesso e concentrazioni sieriche di 25-OH-vitD circa il 25% della variabilità dell’IMTmax. Conclusioni In una popolazione di pazienti diabetici con dislipidemia diabetica si riscontra un’elevata prevalenza di grave ipovitaminosi D, con solo il 3,6% di individui con livelli vi 25-OH-vitD superiori ai limiti della norma. I soggetti con livelli più bassi di 25-idrossivitamina D sono tendenzialmente più anziani, più frequentemente donne e presentano valori pressori più elevati. Relativamente all’assetto lipidico la percentuale di LDL piccole e dense rispetto al colesterolo totale e i livelli di LDL ossidate sono significativamente aumentati nei soggetti con concentrazioni sieriche più basse di 25-OH-vitD, senza una differenza significativa nei livelli totali di LDL e nel restante profilo lipidico (HDL e trigliceridi). Le concentrazioni sieriche di 25-OH-vitD risultano inoltre essere predittori indipendenti dei livelli di LDL piccole e dense e di LDL ossidate. I livelli di LDL ossidare risultano a loro volta essere il principale predittore indipendente, insieme ad età e sesso, di uno spessore medio-intimale carotideo aumentato. Benchè si tratti di uno studio osservazionale, che non permette pertanto di dimostrare alcuna relazione di tipo causale, tali risultati supportano l’ipotesi che in soggetti diabetici con dislipidemia diabetica, bassi livelli di vitamina D si associno ad un profilo lipidico pro-aterogeno, caratterizzato da una maggiore prevalenza di LDL piccole dense e di LDL ossidate. I livelli di LDL ossidate a loro volta si accompagnano in maniera indipendente ad uno spessore medio-intimale carotideo aumentato. L’impatto delle basse concentrazioni sieriche di vitamina D sullo spessore medio intimale carotideo sembra pertanto “mediato” da un incremento nei livelli di LDL ossidate circolanti. Questi risultati potrebbero contribuire a spiegare la stretta associazione tra ipovitaminosi D e patologia cardiovascolare in una popolazione ad elevato rischio come quella diabetica affetta da dislipidemia aterogena.