Modelli sperimentali e nuovi target per la terapia della BPCO: indagine sul ruolo delle isoforme gamma e delta di PI3K

Abstract

La BPCO è caratterizzata da una risposta infiammatoria cronica associata ad una limitazione irreversibile del flusso d’aria nelle vie aeree. È noto come l’esposizione a fumo di sigaretta sia la causa più comune di insorgenza di BPCO (Rabe et al, 2007) e come l’infiammazione che guida la progressione di questa patologia sia scarsamente sensibile all’effetto dei corticosteroidi (Barnes NC et al, 2006). La cessazione del fumo di sigaretta, associato all’uso di broncodilatatori e di farmaci antiinfiammatori di tipo steroideo, non costituisce una terapia sufficiente per frenare la progressione della malattia. Per questo motivo le industrie farmaceutiche stanno cercando di sviluppare nuovi farmaci antiinfiammatori capaci di ridurre non solo le resistenze al flusso d’aria, ma soprattutto di prevenire il processo infiammatorio alla base della BPCO. Dal momento che il fumo di sigaretta costituisce il principale agente eziologico responsabile dell’instaurarsi della BPCO, modelli animali di esposizione al fumo di sigaretta consentono di esplorare i meccanismi che stanno alla base dell’instaurarsi della patologia e di testare l’efficacia di nuovi potenziali farmaci antiinfiammatori . Lo scopo dello studio, condotto presso il Dipartimento di Farmacologia della Chiesi Farmaceutici S.p.A nel primo e nel secondo anno di dottorato, è stata la messa a punto e la caratterizzazione di un modello di infiammazione polmonare indotta dall’esposizione acuta al fumo di sigaretta nel topo. Il modello sperimentale da noi allestito prevede l’esposizione al fumo di sigaretta di topi C57BL/6J mediante un sistema di inalazione “nose only“. Tale modello è stato utilizzato per la valutazione dell’effetto di farmaci antiinfiammatori con diverso meccanismo d’azione e diverse vie di somministrazione: in particolare sono stati testati il composto roflumilast (orale) e GSK256066 (inalatorio) ad attività inibitoria sull’enzima PDE4, e budesonide, un composto appartenente alla classe dei corticosteroidi. In questo modello è stato possibile osservare la resistenza agli steroidi tipica della BPCO e indagare il ruolo delle fosfatidilinositolo-3-chinasi (PI3Ks) in tale fenomeno, con particolare riferimento alla capacità di inibitori di PI3K di ripristinare l’effetto anti-infiammatorio degli steroidi. Questo modello è stato anche usato per valutare il ruolo dell’isoforma gamma di PI3K nell’infiammazione, grazie alla possibilità di usare topi geneticamente modificati con inattivazione costitutiva di PI3Kγ. Nel corso del terzo anno di dottorato, lo scopo dello studio condotto presso il Dipartimento di Biotecnologie Molecolari dell’Università di Torino (MBC), è stato l’approfondimento del target PI3Kγ con particolare attenzione al ruolo di PI3Kγ nei meccanismi di contrazione e rilassamento del muscolo liscio delle vie aeree, allo scopo di identificare possibili meccanismi che leghino l’infiammazione alla progressiva perdita di funzionalità respiratoria osservata nella BPCO.