PI3Kγ modula la contrazione della muscolatura liscia delle vie aeree, attraverso l’interazione con PDE4B

Abstract

Un’alterata contrattilità della muscolatura liscia delle vie aeree è alla base di alcune patologie respiratorie croniche, in particolare l’asma bronchiale. Dal momento che molte terapie farmacologiche per il trattamento di questa patologia agiscono sulla via di segnalazione β2-ARs/cAMP/PKA risulta importante comprendere i meccanismi molecolari che regolano l’attività di queste proteine. I dati presentati in questo lavoro di tesi dimostrano che nella muscolatura liscia delle vie aeree PI3Kγ agisce come un regolatore negativo del signaling del cAMP a valle della stimolazione β-adrenergica. In particolare, l’interazione tra PI3Kγ, PKA e PDE4B aumenta l’attività della fosfodiesterasi PDE4B, favorendo la degradazione di cAMP necessaria per lo spegnimento della via di segnalazione. Tale meccanismo ha un impatto funzionale rilevante sulla contrazione della muscolatura liscia delle vie aeree.

Altered airway smooth muscle contractility is one of the main features of some chronic respiratory diseases, in particular bronchial asthma. Since many drug therapies for the treatment of this pathology act on the signaling pathway β2-ARs/cAMP/PKA is important to understand the molecular mechanisms that regulate the activity of these proteins. The data presented here show that in airway smooth muscles PI3Kγ acts as a negative regulator of cAMP signaling downstream of β-adrenergic stimulation. In particular, the interaction between PI3Kγ, PKA and PDE4B increases the activity of phosphodiesterase PDE4B, allowing cAMP degradation, which is necessary for shutting down the signaling pathway. This mechanism has a significant functional impact on the contraction of airway smooth muscle.