Docosahexaenoic acid-derived anti-inflammatory mediators in sputum of adults with cystic fibrosis: clinical and therapeutic implications

Abstract

Razionale. Numerosi studi hanno documentato nella Fibrosi Cistica (FC) una significativa riduzione dei livelli di acido docosaexaenoico (DHA), coinvolto nella risposta antiossidante e nella generazione di metaboliti, quali resolvine e protectine, identificati come importanti fattori nella fase di risoluzione del processo infiammatorio. Tale deficit potrebbe pertanto svolgere un ruolo fondamentale nella progressione della cascata infiammatoria e della malattia polmonare. Scopo dello studio. In questa fase preliminare ci siamo proposti di: determinare il contenuto dei derivati dell’acido arachidonico (AA) e del DHA nell’escreato di soggetti adulti affetti da FC e verificare se la supplementazione con DHA sia in grado di migliorare il profilo degli acidi grassi. I risultati nei pazienti FC sono stati confrontati con quelli ottenuti in pazienti con bronco-pneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Materiali e Metodi. Lo studio ha coinvolto 15 soggetti affetti da FC reclutati presso la Struttura Semplice di Fibrosi Cistica dell’Azienda Ospedaliera Universitaria di Parma e 10 soggetti affetti da BPCO reclutati presso la Clinica Pneumologica dell’Università di Parma e di Modena-Reggio Emilia. Il protocollo dello studio è articolato in due fasi. Nella prima fase sono stati valutati nell’escreato i mediatori leucotriene B4 (LTB4), prostaglandina E2 (PGE2), acido 15-idrossieicosatetraenoico (15-HETE), acido 17-idrossidocoexainoico (17OH-DHA), il rapporto 15-HETE/17OH-DHA e negli eritrociti il rapporto DHA/AA e l’indice degli acidi grassi polinsaturi n-3 (HUFA index). Nella seconda fase sono state valutate le variazioni dei medesimi mediatori dopo due settimane di trattamento con antibioticoterapia ev e/o dopo dieci settimane di supplementazione di DHA nella dieta alla dose di 3 g/die e dopo dieci settimane senza supplementazione. Risultati. L’esame citologico dell’escreato in condizioni basali ha dimostrato la presenza di una infiammazione di tipo neutrofilico in tutti i pazienti FC. Rispetto ai soggetti BPCO, i pazienti affetti da FC presentano una aumentata concentrazione di LTB4, PGE2 e 15-HETE. Non sono emerse differenze tra i due gruppi per la concentrazione del 17OH-DHA. 9/15 pazienti FC (5 donne) erano in fase di stabilità clinica e hanno ripetuto la valutazione nutrizionale e funzionale e dei mediatori lipidici dopo dieci settimane di supplementazione di DHA nella dieta e dopo dieci settimane senza supplementazione. Dopo dieci settimane di supplementazione con DHA nei soggetti FC abbiamo osservato nello sputo una riduzione (X ±DS) di LTB4, PGE2 e 15-HETE, che per quest’ultimo raggiunge la significatività statistica. Al contrario, il 17OH-DHA aumenta alla fine della supplementazione. Al termine del periodo di wash-out, LTB4, PGE2 e 15-HETE aumentano senza raggiungere i valori basali; mentre il 17OH-DHA è sostanzialmente invariato. Inoltre, dopo la supplementazione, l’analisi di composizione degli acidi grassi negli eritrociti ha evidenziato un aumento statisticamente significativo del rapporto DHA/AA e dell’HUFA index. Inoltre, dopo la supplementazione con DHA, il rapporto 15-HETE/17OH-DHA si riduce in modo statisticamente significativo rispetto al basale. Conclusioni. Questi risultati preliminari dimostrano che nei soggetti FC esiste uno squilibrio del metabolismo degli acidi grassi con aumento dei mediatori derivati dall’AA e riduzione dei derivati del DHA, parzialmente corretto dalla supplementazione dietetica con DHA. La conoscenza dettagliata di queste alterazioni metaboliche potrebbe contribuire a sviluppare specifiche terapie personalizzate sul profilo infiammatorio di ogni paziente.

Background. Several reports have shown in patients with cystic fibrosis (CF) a significantly reduction of the levels of docosahexaenoic acid (DHA), which is involved in antioxydans response and in production of mediators identified as important factors during the resolution phase of inflammatory reaction. The deficit of DHA may play a role in the inflammatory cascade of pulmonary disease in CF patients. The aim of the study was: to determine the levels of the arachidonic acid (AA) metabolites and DHA in sputum of adults with CF subjects, as compared to patients with COPD; to ascertain whether or not DHA supplementation may affect the fatty acid pattern in CF subjects. Subjects & Methods. We studied 15 CF subjects and 10 COPD patients. CF patients (age range 20 to 40) were recruited at the Cystic Fibrosis Unit of Parma Hospital and the control group of COPD patients were recruited at the University Hospitals of Modena-Reggio Emilia and Parma. At baseline all subjects performed: nutritional status evaluation, severity score evaluation (Shwachman-Kulczycki score), spirometry, exhaled NO measurement, exhaled breath condensate (EBC), sputum induction (SI) to evaluate leukotriene B4 (LTB4), prostaglandin E2 (PGE2), 15-hydroxyeicosatetraenoic acid (15-HETE), 17-hydroxydocosahexaenoic acid (17OH-DHA), 15-HETE/17OH-DHA ratio, and blood sample to evaluate DHA/AA ratio and HUFA index in the red cells (first phase). During the second phase, CF patients performed all evaluations after two weeks of systemic antibiotic therapy or/and after ten weeks with DHA-supplementation and after ten weeks without DHA-supplementation. Results. As compared to COPD patients, CF subjects showed increased concentrations of LTB4, PGE2, 15-HETE. The concentrations of the DHA derived were not different in the two groups. 9 out of 15 CF patients (5 female) were clinically stable and completed second phase of the study. After ten weeks of DHA supplementation, CF subjects showed a tendency to decrease in LTB4 and PGE2 and to increase in 17OH-DHA, and a significantly reduction in levels. At the end of the washout period, LTB4, PGE2, 15-HETE, and 17OH-DHA tended to recover baseline values. After supplementation DHA/AA ratio and HUFA index were significantly increased. As compared to baseline, 15-HETE/17OH-DHA ratio significantly changed after supplementation. Conclusion. Our preliminary results showed that in CF patients an impairment in fatty acid metabolism, characterized by increase in AA metabolites and decrease in DHA, was partially corrected by DHA supplementation. A better understanding of these metabolic changes could provide new insights into disease pathophysiology and potentially could identify new biomarkers of disease severity.