Attivazione della risposta linfocitaria natural killer in seguito al trattamento di termoablazione di noduli di epatocarcinoma

Abstract

Premesse: Il carcinoma epatico primitivo (HCC) costituisce il quinto tipo più comune di tumore maligno nel mondo e la terza fra le cause di morte da neoplasie. La frequenza di HCC è particolarmente elevata in Asia ed in Africa, tuttavia il profilo epidemiologico sta cambiando a causa della stretta correlazione con l’infezione cronica da virus dell’epatite B (HBV) e C (HCV). La prognosi dell’HCC è migliorata negli ultimi anni grazie ai progressi diagnostici che hanno favorito l’individuazione di tumori allo stadio precoce e quindi la possibilità di ricorso a terapie curative. Fra le varie opzioni terapeutiche, oltre al trapianto di fegato ed alla resezione chirurgica, negli ultimi anni si stanno sempre più sviluppando tecniche ablative locali e fra queste, in particolare, la termoablazione con radiofrequenza (RFA), una tecnica minimamente invasiva utilizzata come terapia locale standard per il carcinoma epatocellulare e come seconda linea di trattamento per i tumori epatici metastatici. Il trattamento di RFA distrugge il tessuto tumorale tramite produzione di calore generando uno stato di necrosi coagulativa localizzata a cui segue un’importante risposta infiammatoria causata principalmente dal rilascio di heat shock proteins (HSPs) e di citochine pro-infiammatorie quali TNF-a e interferoni di tipo I. Studi precedenti hanno dimostrato come il trattamento di termoablazione sia in grado di generare stimoli infiammatori capaci di potenziare la risposta T linfocitaria specifica per antigeni tumorali ed hanno anche evidenziato un possibile effetto sulla risposta innata ed in particolare sulla risposta linfocitaria Natural Killer (NK). Scopo di questo studio è stato quello di analizzare l’effetto della termoablazione sul comportamento dei linfociti NK. Sono state, inoltre, analizzate le importanti implicazioni dell’effetto immunomodulante della termoablazione sulla storia naturale dell’HCC, in relazione anche a possibili futuri sviluppi in senso immunoterapeutico. Metodi: Lo studio ha coinvolto 37 pazienti portatori di uno o più noduli di HCC sottoposti a RFA; la risposta Natural Killer è stata analizzata mediante isolamento delle cellule linfomononucleate da sangue periferico (PBMC), conta delle sottopopolazioni linfocitarie, isolamento dei linfociti NK e caratterizzazione fenotipica e funzionale di queste cellule. Si sono inoltre valutate le variazioni delle concentrazioni su sangue di citochine coinvolte nella normale omeostasi delle cellule Natural Killer e le frequenze e fenotipi dei linfociti T regolatori. Risultati e conclusioni: Lo studio ha evidenziato un aumento, sia in termini percentuali che assoluti, dei linfociti NK a seguito del trattamento di termoablazione. Tali cellule hanno mostrato un’aumentata espressione dei recettori di attivazione parallelamente a una riduzione di quelli inibitori e marcata attivazione funzionale con amplificazione della attività citotossica (diretta e mediata da anticorpi) e della produzione di interferone-γ. Non è stata rilevata, invece, alcuna variazione significativa delle concentrazioni sistemiche di IL-15 e HSP-70, né alcuna influenza dei linfociti T regolatori (CD4+/CD25+/FoxP3+) su espansione e attivazione delle cellule Natural Killer. L’aumentata capacità citotossica e di produzione di Interferone-γ sembra correlare sul piano clinico con una maggiore durata della sopravvivenza libera da malattia, suggerendo un ruolo attivo di queste cellule nel controllo della patologia neoplastica. I risultati ottenuti possono essere rilevanti per lo sviluppo di strategie di immunoterapia adiuvante che abbiano come scopo il potenziamento della risposta NK contro i tumori. In particolare, il potenziamento della risposta citotossica anticorpo-dipendente (ADCC) suggerisce la possibilità di sviluppare terapie innovative basate sulla combinazione della termoablazione di lesioni epatiche, non solo primitive ma anche metastatiche, e di anticorpi monoclonali antitumorali, già ampiamente utilizzati nella pratica clinica.