Preparazione di dispersioni solide per il miglioramento delle caratteristiche biofarmaceutiche di farmaci mediante l'impiego di fluidi supercritici

Abstract

La finalità di questo lavoro di ricerca è stato il miglioramento delle caratteristiche biofarmaceutiche di due farmaci modello, diazepam e lorazepam che appartengono alla classe II del Sistema di Classificazione Biofarmaceutica. Sono pertanto farmaci che presentano scarsa solubilità acquosa ma alta permeabilità. Questi due farmaci sedativo-ipnotici sono utilizzati anche in casi di emergenza come possono essere gli attacchi di panico in cui è richiesta un’insorgenza d’azione immediata che non è garantita dalla somministrazione orale. Escludendo la via parenterale le vie di somministrazione che possono essere sfruttate in questo senso sono la via sublinguale e buccale. Si è quindi ricercato un miglioramento delle caratteristiche di dissoluzione attraverso la stabilizzazione cinetica di fasi non cristalline per mezzo della produzione di dispersioni solide con polimeri idrofili, come i polietilenglicoli. In questa tesi in particolare, l’attenzione è stata rivolta al processo di formazione di particelle da una soluzione saturata con gas in condizioni supercritiche (PGSS). Le condizioni operative e le variabili in grado di influenzare la struttura cristallina, la morfologia o la stabilità del prodotto sono state determinate dallo studio dei sistemi a due componenti farmaco-eccipiente, eccipiente- SC-CO2 e a tre componenti farmaco-eccipiente- SC-CO2. Le formulazioni ottenute sono state caratterizzate per quanto riguarda stato solido e velocità di dissoluzione. In particolare, sono state effettuate misure di analisi termica e diffrazioni di raggi x per valutare in che forma i farmaci si disperdevano all’interno dei polietilenglicoli. In seguito, attraverso analisi spettroscopiche è stata valutata la presenza e la natura delle interazioni tra farmaco ed eccipienti. Infine, è stata studiata velocità di dissoluzione delle dispersioni solide preparate in tampone fosfato pH 6.5 per valutare il potenziale miglioramento della dissoluzione del farmaco nell’ottica di un possibile impiego di queste formulazioni per la somministrazione buccale. La PGSS si è dimostrata una tecnica utile per la preparazione di dispersioni solide in cui il farmaco, diazepam o lorazepam, è disperso molecolarmente all’interno di una matrice polimerica cristallina, rappresentata da PEG 4000 o 6000. Queste dispersioni sono però risultate essere fisicamente stabili solo nel caso del diazepam e del lorazepam alla concentrazione minore, ossia il 5% p/p. E’ stata evidenziata la formazione di un’interazione tra il farmaco ed il polimero, più marcata nel caso del lorazepam rispetto al diazepam. Questa differenza è attribuibile alla struttura chimica dei due farmaci. Infine, le dispersioni solide contenenti diazepam e preparate con la PGSS sono risultate essere, in termini di profilo di dissoluzione, nella maggior parte dei casi equivalenti a quelle preparate con la tradizionale tecnica della fusione. L’incremento dei profili di dissoluzione del diazepam formulato con entrambi i polietilenglicoli rispetto al diazepam cristallino o amorfo, insieme all’equivalenza dei profili di dissoluzione delle dispersioni preparate con le diverse tecniche, indica che il fattore determinante è la presenza del polimero piuttosto che una modificazione dello stato solido del farmaco La tecnica PGSS è risultata invece essere particolarmente utile nel caso del lorazepam, per il quale non si possono preparare dispersioni solide con il tradizionale metodo della fusione senza portare ad una degradazione del farmaco stesso. Come per il diazepam la semplice presenza del polimero porta ad un aumento dei profili di dissoluzione delle dispersioni rispetto al lorazepam tal quale ma sembra essere significativa anche la formazione di interazioni tra farmaco e polimero, in questo caso infatti il profilo di dissoluzione risulta essere ulteriormente aumentato rispetto alla miscela fisica.

The aim of the present work was to improve the biopharmaceutical characteristics of lorazepam and diazepam, which are drugs belonging to Class II of the Biopharmaceutical Classification System. Particular attention was paid to disperse the drugs in PEG 4000 and PEG 6000 by means of the Particles from Gas Saturated Solution (PGSS) technology. The phase behaviour of the binary systems polymer/CO2, polymer/drug and of the ternary system polymer/drug/CO2 was investigated. The solid state characteristics and drug dissolution rate of these solid dispersions were studied. In particular, the solid dispersions were characterized by differential scanning calorimetry, hot stage microscopy and powder X-ray diffraction. By means of spectroscopic investigation the nature and presence of interaction between drugs and polymers were also studied. Dissolution studies were conducted using phosphate buffer pH 6.5 at 37 °C as dissolution medium to estimate the possibility to administer these formulations through buccal route. PGSS allowed to obtain solid dispersion in which the drug, lorazepam or diazepam, are molecularly dispersed in the polymeric crystalline carrier. Physical stability was achieved only for solid dispersions with content in drug of 5 % w/w, both with lorazepam and diazepam. An interaction between both drugs and polymers was evidenced. This is greater in solid dispersions of lorazepam and PEGs compared to diazepam ones. Dissolution rate of diazepam solid dispersions was increased for all the solid dispersions prepared with different techniques. This indicates that the key factor is the presence of the polymer rather than solid state modifications of the drug. PGSS resulted very useful for lorazepam because solid dispersions are prepared without drug’s decomposition, contrary to the traditional fusion method. The presence of the polymer leads to an improvement of the dissolution rate of these solid dispersions but in this case also the interaction between drug and polymers bring some important benefits, as it can be seen from the improvement of the dissolution rate of solid dispersions with respect to physical mixtures.