Application of comparative modelling to the design and discovery of novel GPCR ligands

Abstract

This Ph.D. project was mainly focused on the building and validation of the three-dimensional structures of G protein-coupled receptors and on the assessment of their reliability and usefulness in the drug design process. Different GPCRs have been extensively investigated, for which X-ray crystal structures were either available or not: the MT1 and MT2 melatonin receptors, the 5-HT2C serotonin receptor, the H3 histamine receptor, the beta2 adrenergic receptor and the A2A adenosine receptor. A number of different computational techniques were applied to build and refine the receptor 3D coordinates, to characterize the ligand recognition process at a molecular level and to evaluate the main receptor rearrangements occurring upon ligand binding. This study threw light on the role of GPCR crystal structures and homology models in the current medicinal chemistry landscape, highlighting their usefulness for the characterization of the ligand recognition mechanism at a molecular level.

Il progetto di dottorato si è concentrato sulla costruzione e validazione di strutture tridimensionali di recettori accoppiati a proteine G (GPCR) e sulla valutazione della loro affidabilità nella progettazione di molecole ad attività biologica. In questo studio sono state valutate differenti strutture recettoriali, sia sperimentali (ottenute mediante raggi X) che costruite mediante tecniche di comparative modeling. Differenti tecniche computazionali sono state successivamente utilizzate per indagare i processi di interazione ligando-recettore e per valutare le principali modifiche conformazionali che avvengono a livello della strutture proteica a seguito del legame con un ligando. L'indagine del ruolo attuale che i modelli tridimensionali di GPCR ricoprono nel processo di progettazione di composti biologicamente attivi ha messo in luce l'importanza di suddetti modelli recettoriali nella determinazione e caratterizzazione dei processi di interazione ligando-recettore a livello molecolare.