Allergia cutanea a nichel, cobalto, cromati ed espressioni geniche in gruppi professionali

Abstract

Premesse: la sensibilizzazione e la dermatite allergica da contatto da nichel, cobalto e cromati sono frequenti nella popolazione generale e in alcune categorie professionali. La loro prevalenza è influenzata dall’età, dal genere e da fattori geografici e storici. Il patch test è la metodica di scelta per la diagnosi della sensibilizzazione da contatto.

Scopi: (i) valutare la prevalenza della sensibilizzazione a nichel, cromati e cobalto (sia come sensibilizzazioni isolate che coesistenti) in un gruppo di pazienti consecutivi; (ii) valutare le possibili associazioni con fattori di rischio individuali e professionali; (iii) analizzare l’andamento temporale dell’allergia cutanea a nichel, cromati e cobalto nel periodo 1996-2010 nel Nord Est d’Italia e (iv) studiare le eventuali associazioni tra l’attività lavorativa di “wet workers” e di sanitari e le sensibilizzazioni al patch test. Inoltre, (v) abbiamo verificato se il profilo di espressione di sei geni fosse in relazione all’esposizione e/o alla sensibilizzazione a nichel e se fosse in grado di predire le manifestazioni allergiche da nichel.

Pazienti/metodi: 19666 pazienti (67.3% donne e 32.7% uomini) con sospetta dermatite allergica da contatto si sono sottoposti a patch test con la serie standard Europea, tra il 1996 e il 2010. Il numero di soggetti inclusi nei vari studi variava da 9971 a 19088. Le associazioni tra i risultati dei patch test e le professioni sono state indagate tramite regressione logistica multivariata. Inoltre sono stati studiati i livelli di espressione di mRNA di sei geni coinvolti nella crescita cellulare (Pim-1 e ETS2), metabolismo/sintesi (HSD11B1 e PRDX4), apoptosi (CASP8) e comunicazione cellulare (CISH),utilizzando la tecnica real-time RT-PCR quantitativa in un gruppo di 110 soggetti (51 controlli, 23 professionalmente esposti a nichel e 36 pazienti allergici a nichel).

Risultati: il 25.4% del totale dei pazienti inclusi nello studio (32.5% delle donne e il 10.8% degli uomini) era sensibilizzato a nichel, il 9.9% al cobalto (10.8% delle donne e 7.9% degli uomini) e l’8.1% ai cromati (7.5% delle donne e 9.2% degli uomini). La prevalenza di sensibilizzazione a nichel nel gruppo delle giovani donne (≤ 26 anni) è diminuito dal 38.3% (1996-1998) al 31.9% (2002-2004), al 28.3% (2005-2007) e al 29.0% (2008-2010), mentre, si è osservato un incremento nelle donne con età compresa tra i 36 e i 45 anni e tra i 46 e i 58 anni. La prevalenza complessiva dell’allergia a cromati è calata dal 10.2% (1996-1998) al 4.6 (2008-2010) nelle donne e dall’11.3% (1996-1998) al 5.9 (2008-2010) negli uomini. Nelle donne, la prevalenza di sensibilizzazioni al nichel era associata positivamente al lavoro nell’ambito della meccanica e metalmeccanica (OR 1.54; 95% CI 1.16-2.05). La sensibilizzazione a cromati era più frequente tra i lavoratori dell’edilizia sia nelle donne (OR 1.58; 95% CI 1.00-2.49) che negli uomini (OR 2.24; 95% CI 1.55-3.22). La sensibilizzazione a cobalto era associata all’attività nell’ambito delle lavorazioni tessili e del cuoio nelle donne (OR 1.52; 95% CI 1.09-2.12) e con l’attività di pulizia negli uomini (OR 1.86; 95% CI 1.18-2.93). L’attività in edilizia e nell’industria delle costruzioni ha dimostrato delle reazioni positive a cromati-nichel (OR 1.99; 95% CI 1.05-3.76) e a cromato-cobalto (OR 2.61; 95% CI 1.46-4.67). Gli addetti alle pulizie avevano un’elevata prevalenza di co-sensibilizzazioni a nichel, cromati, nichel-cromati e nichel-cobalto-cromati (ORs 1.29, 1.66, 2.11 e 1.79, rispettivamente). La sensibilizzazione a cromati e nichel erano significativamente più elevate nei “wet workers” (addetti alle pulizie e baristi). Abbiamo poi dimostrato una significativa associazione tra il lavoro in sanità e la dermatite localizzata a mani/avambracci, ma i nostri risultati non hanno confermato una particolare rilevanza della sensibilizzazione a nichel nei sanitari. Inoltre, lo studio sui livelli di espressione di sei geni in 110 soggetti (controlli, lavoratori professionalmente esposti a nichel e pazienti allergici a nichel), ha dimostrato che i livelli di espressione dei geni analizzati non differiscono significativamente tra i pazienti allergici e i controlli, mentre sono stati riscontrati livelli di espressione più elevati di ETS2 e di CASP8 nei professionalmente esposti a nichel.

Discussione: i nostri studi hanno dimostrato una diminuita prevalenza di sensibilizzazione a nichel nel gruppo delle donne di più giovane età; tale dato potrebbe rappresentare l’effetto (il primo osservato in Italia, anche se in ritardo rispetto ad altri Paesi europei), del recepimento delle norme di regolamentazione del nichel nel nostro Paese. Un andamento in calo della prevalenza di tale allergia cutanea è stato infatti riportato da altri autori in Paesi dove tali disposizioni sono applicate da più tempo. Al contrario, negli ultimi anni, si è osservato un numero maggiore di patch test positivi al nichel nel gruppo delle donne con età compresa tra i 36 e i 58 anni (e che forse si sono sensibilizzate in epoca precedente all’applicazione della Direttiva Nichel). Il trend in discesa dell’allergia a cromati (osservato nel periodo 1996-2010), potrebbe invece essere dovuto all’aggiunta di solfato ferroso al cemento (EU Directive 2003/53/EC), che causa una riduzione del cromo esavalente a cromo trivalente (dotato di capacità di penetrazione cutanea molto minore) e alle migliorate condizioni lavorative. I cromati nel cemento costituiscono un importante aptene in grado di determinare dermatiti allergiche da contatto di tipo professionale tra i lavoratori dell’industria delle costruzioni. Come atteso e in accordo con studi precedenti, i nostri dati hanno dimostrato che la sensibilizzazione a cromati (sia isolate che in associazione al nichel e al cobalto), era associata con l’attività lavorativa nell’edilizia in entrambi i generi. È stato poi trovato un aumentato rischio di allergia al nichel tra i lavoratori della meccanica e metalmeccanica, in accordo con studi precedenti secondo i quali il nichel rilasciato dagli oggetti metallici sarebbe sufficiente a indurre la sensibilizzazione e ad elicitare una dermatite allergica da contatto professionale. Inoltre, l’allergia a nichel e cromati erano significativamente più frequenti tra i “wet workers” (addetti alle pulizie e baristi). Tali lavoratori hanno un aumentato rischio di sviluppare una dermatite professionale da contatto, probabilmente a causa dell’esposizione ad acqua e ad irritanti e ad una barriera cutanea danneggiata che potrebbe determinare una aumentata permeazione di metalli (presenti in oggetti usati comunemente nell’ambito lavorativo o nei detergenti). La co-sensibilizzazione a nichel, cromati e cobalto è associata a forme più severe e croniche di dermatite e potrebbe essere correlata ad alcune esposizioni professionali. Per tale ragione risulta particolarmente importante minimizzare il rischio di sviluppare sensibilizzazioni multiple, soprattutto in ambito lavorativo. Nello studio sulle espressioni geniche, le variazioni di espressione di ETS2 e CASP8 sembravano essere correlate all’esposizione a nichel piuttosto che all’allergia e potrebbero essere interpretate come un segno di reazione immunologica al metallo. Tali riscontri possono essere spiegati come una sorta di effetto di “protezione” in grado di prevenire o inibire la sensibilizzazione al nichel.

Conclusioni: le nostre indagini hanno dimostrato interessanti associazioni tra alcune professioni e l’allergia a nichel, cromati e cobalto. Sono state inoltre evidenziate fluttuazioni temporali con un trend in diminuzione sia per l’allergia al nichel (solo nel gruppo delle donne più giovani) che ai cromati, probabile effetto dell’introduzione in Italia delle norme Europee che ne regolamentano l’utilizzo. Lo studio sulle espressioni geniche ha evidenziato un aumento di ETS2 e CASP8 nei soggetti professionalmente esposti a nichel, ma non negli allergici vs non allergici.

Background: the sensitization and the contact dermatitis caused by nickel, cobalt and chromate are frequent in the general population and in some occupational groups. Their prevalence is influenced by age, gender, geographical and historical factors. The patch test is the method of choice in the diagnosis of contact sensitization.

Objectives: (i) to estimate the prevalence of nickel, cobalt and chromate sensitization (isolated and concurrent) in a population of consecutive patients; (ii) to investigate the possible association with individual and occupational risk factors; (iii) to study the temporal trend of nickel, cobalt and chromate cutaneous allergy between 1996 and 2010 in North-Eastern Italy and (iv) to analyze the associations between “wet workers” and health care workers and patch test sensitization. Furthermore, (v) we investigated whether the expression levels of six genes were related to nickel exposure and/or nickel sensitization, and whether they could predict allergic manifestations.

Patients/methods: 19666 patients (67.3% women and 32.7% men) with suspected allergic dermatitis underwent patch tests with the European standard series between 1996 and 2010. The subjects included in the studies varied from 9971 to 19088. The associations between patch test results and occupations were studied by multivariate logistic regression analysis. The mRNA expression level of six genes involved in cell growth (PIM1 and ETS2), metabolism/synthesis (HSD11B1 and PRDX4), apoptosis (CASP8) and signal transduction (CISH) was investigated by means of quantitative real-time RT-PCR in a cohort of 110 subjects (51 healthy controls, 23 nickel exposed workers and 36 patients allergic to nickel).

Results: 25.4% of the overall patients (32.5% among women and 10.8% among men) reacted positively to nickel, 9.9% to cobalt (10.8% among women and 7.9% among men) and 8.1% to chromate (7.5% among women and 9.2% among men). The prevalence of nickel sensitization in young women (≤ 26 years) decreased from 38.3% (1996-1998) to 31.9% (2002-2004), to 28.3% (2005-2007) and to 29.0% (2008-2010), whereas an increase was observed in 36–45 and 46-58 years old women. The overall prevalence of chromate allergy has decreased from 10.2% (1996-1998) to 4.6% (2008-2010) among women and from 11.3% (1996-1998) to 5.9 (2008-2010) among men. In women, the prevalence of nickel sensitization was positively associated with metal and mechanical work (OR 1.54; 95% CI 1.16-2.05). Chromate sensitization was more prevalent in building trade workers for both women (OR 1.58; 95% CI 1.00-2.49) and men (OR 2.24; 95% CI 1.55-3.22). Cobalt sensitization was associated with textile and leather work in women (OR 1.52; 95% CI 1.09-2.12) and with cleaning work in men (OR 1.86; 95% CI 1.18-2.93). Building and related trades workers showed positive reactions to chromate-nickel (OR 1.99; 95% CI 1.05-3.76) and chromate-cobalt (OR 2.61; 95% CI 1.46-4.67). Cleaning workers exhibited a high prevalence of nickel, chromate, nickel-chromate and nickel-cobalt-chromate co-sensitization (ORs 1.29, 1.66, 2.11 and 1.79, respectively). Chromate and nickel sensitization were significantly higher in “wet workers” (cleaners and bartenders). We demonstrated a significant association between healthcare working and hand/forearm dermatitis, but our results did not confirmed a particular relevance for nickel positivity in HCWs (Health Care Workers). Moreover, the investigation on expression levels of six genes in 110 subjects (healthy controls, nickel exposed workers and nickel allergic patients), showed that the expression levels of the analysed genes did not differ between allergic patients and healthy controls, while higher expression levels of ETS2 and CASP8 were detected in the nickel exposed workers.

Discussion: our studies demonstrated a decreasing prevalence of nickel allergy among youngest women that could be explained by a delayed first effect of the EU nickel regulation in Italy, as reported by others Authors in Countries were the nickel regulation exists since more time. Conversely, in recent years, patch tests positive to nickel were more frequent among women aged 36-58 years (possibly because sensitized before Nickel Directive application). The chromate decreasing trend (between 1996 and 2010), is possibly due to addition of ferrous sulphate to cement (EU Directive 2003/53/EC) (causing a reduced level of exavalent chromium to trivalent state which has low degree of skin penetration) and to improved work hygiene conditions. Chromate salt in cement is an important allergen causing occupational allergic contact dermatitis among construction workers. As expected and in accord with previous findings, our data showed that chromate sensitization (isolated or in association with nickel and cobalt) was associated with building trade work in both genders. An increased risk for nickel contact allergy has been showed in metal/mechanical workers, according to previous studies that have found that nickel released from metal objects is sufficient to induce sensitization and to cause an occupational allergic dermatitis. Nickel and chromate allergy were significantly higher in wet workers (cleaners and bartenders), who have an increased risk to develop occupational contact dermatitis probably due to water and irritants exposure and to an impaired skin protective barrier causing a higher permeation of metals (present in objects commonly used in work places or in detergents). Nickel, cobalt and chromate co-sensitizations could be related to occupational exposure and is associated to severe and chronic form of dermatitis. For this reason it is important to minimize the development of multiple sensitizations especially in the workplace. In the gene expression study, the changes in ETS2 and CASP8 expression were likely to be related to nickel exposure rather than to allergy, and may be interpreted as a sign of immunological reaction to the metal. This finding may be explained as a sort of “protection” effect preventing or inhibiting nickel sensitization.

Conclusion: our studies showed interesting association between some occupations and nickel, chromate and cobalt allergy and demonstrated a temporal fluctuation with a decreasing trend of nickel (only among youngest women) and chromate allergy, probably related to the introduction in Italy of the EU nickel and chromate regulations. Genes expression study revealed an increase in ETS2 and CASP8 in nickel exposed workers but not in allergic vs non allergic subjects.