SIDS, SIUD e ALTE: differente espressione fenotipica di una base eziopatogenica comune?

Abstract

L’attività di ricerca svolta nell’ambito del corso di dottorato si è focalizzata su tre diverse sindromi con possibile base eziopatogenica comune: la morte improvvisa del lattante (SIDS), le morti intrauterine di feti a termine (SIUD) e le ALTE (Apparent Life Threatening Event), cioè neonati che vanno incontro a crisi apparentemente minacciose per la vita, da tempo considerate un evento premonitore della SIDS. Nonostante a tutt’oggi queste tre sindromi siano ad eziopatogenesi sconosciuta, alcuni studi di genetica molecolare hanno portato un importante contributo ad una migliore comprensione della sola morte improvvisa del lattante, mettendo in evidenza il coinvolgimento di mutazioni geniche e di polimorfismi del DNA in questa sindrome. Alcuni studi avviati nei primi anni 2000 hanno dimostrato il coinvolgimento di geni responsabili di cardiopatie su base aritmogena in età perinatale, di geni coinvolti nello sviluppo del sistema nervoso autonomo, di polimorfismi di mediatori della risposta immunitaria, nonché di sequenze regolatrici il metabolismo di neurotrasmettitori. A fronte di queste scoperte i risultati sono stati spesso contraddittori tra i diversi ricercatori, con considerazioni finali talvolta dubitative circa una possibile componente genetica della sindrome e al ruolo dei fattori genetici rispetto a quelli ambientali. Che possa esistere una componente genetica in alcune forme di morte in culla emerge tuttavia chiaramente da studi che valutano la ricorrenza della patologia in ambito familiare. Per quanto concerne invece SIUD ed ALTE, non esistono in letteratura pubblicazioni scientifiche sulle loro basi molecolari in grado di chiarire i meccanismi patogenetici delle due sindromi. Il mio lavoro di tesi è stato orientato verso la ricerca delle relazioni potenzialmente esistenti tra i geni codificanti per proteine che regolano la trasmissione ed il metabolismo di alcuni neurotrasmettitori e le tre sindromi peri/post neonatali descritte, partendo dall’assunto comune formulato da alcuni autori circa un coinvolgimento del SNC e SNP. Sono quindi stati presi in esame 20 casi SIDS e 5 casi SIUD accertati mediante rilievo autoptico in Lombardia ed in Emilia Romagna, 76 casi ALTE (48 ALTE idiopatiche e 28 ALTE con causa) e 150 controlli sani. I geni analizzati sono tutti codificanti per proteine coinvolte nel metabolismo di serotonina, dopamina e GABA e sono: SLC6A4 (5HTT), MAOA, TPH2, GABA(B)R1, SLC6A3 (DAT). I risultati più significativi in ambito SIDS/SIUD riguardano sicuramente il trasportatore della serotonina e in particolar modo il polimorfismo di lunghezza presente a livello della regione promotrice del gene 5HTT (5HTTLPR). L’alta frequenza del genotipo L/L e dell’allele L nei casi SIDS/SIUD oggetto di questo lavoro è risultata in accordo con quanto già osservato da Weese-Mayer et al., (2003) negli Stati Uniti e da Narita et al. (2001) nella popolazione Giapponese. E’ stato inoltre possibile dimostrare la netta prevalenza del genotipo L/L nei casi di IALTE; per quanto riguarda le ALTE con causa, la frequenza del genotipo L/L è risultata essere perfettamente sovrapponibile a quella dei controlli. La discordanza delle frequenze percentuali del genotipo L/L tra i casi di ALTE non-idiopatica e le IALTE potrebbe indicare una differenza nei meccanismi eziopatogenici tra le IALTE e le ALTE non idiopatiche. Allo stesso modo, la frequenza dell’allele L, nelle ALTE idiopatiche, è risultata essere il doppio rispetto a quella dei controlli e perfettamente coincidente con quella di SIDS e SIUD. Queste osservazioni permettono di fare un parallelismo tra le ALTE idiopatiche e la SIDS; la componente genetica comune potrebbe far supporre l’identità tra le due sindromi. I risultati ottenuti per il trasportatore della serotonina, sono di grande interesse in relazione al ruolo che questo neurotrasmettitore riveste nei meccanismi di regolazione del ciclo sonno/veglia. In un periodo post natale di completamento del processo maturativo del SNC e SNA, un deficit di arousal, in concomitanza di eventi quali stati di acidosi, apnee prolungate, ipertermia, tachicardia, ecc. che richiedono un risveglio immediato, potrebbe risultare letale.