Chimera agglomerates for extravascular delivery of particulate drugs

Abstract

The applications of the powder agglomeration technology for an extra vascular administration were studied in this PhD thesis. This technology allowed to obtain soft agglomerates that are cluster of microparticles characterized by low crushing strength. Agglomeration of fine particles improve handling of bulk powders and produce better flowability. The structure and properties of agglomerates depend on the composition of microparticles. However, the main feature of agglomerates is the capability of recovering the size of the primary particles at the administration site by use of water. These peculiarities are suitable for the administration to children and/or elder people that presented swallowing problems. In particular, it was studied a mesalazine gastroresistant multiparticulate system, where the drug was entrapped in lipidic microcapsules. Then, they were agglomerated with excipient microparticles to increase the wettability of the system. Moreover, an extemporaneous formulation composed by artemisinin beta-cyclodextrin and clindamycin agglomerates for the treatment of the malaria was studied and characterized. Finally, a formulation of sodium levothyroxine agglomerates for buccal delivery system was studied since they were able to disintegrate in a minimum volume of liquid as the saliva.

L'agglomerazione è un processo tecnologico che consente di modificare la dimensione delle microparticelle in modo reversibile. L’utilizzo di questa tecnologia permette di costruire particelle più grandi che siano in grado di ricreare le piccole solo nel sito di somministrazione. Gli agglomerati chimerici sono aggregati soffici di particelle più o meno piccole tenute insieme da deboli interazioni, tuttavia sufficientemente resistenti da essere manipolati e processati. Le microparticelle che costituiscono gli agglomerati sono denominate primarie. Gli agglomerati sono definiti “chimerici”, in quanto quando entrano a contatto con una minima quantità di acqua, disgregano ottenendo di nuovo le microparticelle primarie. Questa particolare caratteristica può essere sfruttata per formulare sistemi adatti alla somministrazione di farmaci a pazienti che presentano problemi di deglutizione. In questa tesi di dottorato sono presentate diverse applicazioni di questa tecnologia. In particolare, è stato studiato un sistema gastroresistente di mesalazina, in cui il farmaco è stato incapsulato in materiale lipidico, ottenendo delle microcapsule lipidiche. Per aumentarne la bagnabilità, le microcapsule sono state agglomerate con microparticelle di mannitolo e lecitina. Non si sono ottenute dei veri e propri agglomerati, ma microcapsule lipidiche rivestite da microparticelle di eccipienti. Inoltre è stato studiato un sistema estemporaneo di artemisinina e clindamicina per il trattamento della malaria. Inizialmente è stato prodotto il complesso di artemisinina con beta ciclodestrina attraverso la tecnica dello spray-drying. Successivamente sono stati prodotti degli agglomerati chimerici per vibrazione su setacci. Gli agglomerati di clindamicina e microparticelle di eccipienti sono stati formulati e caratterizzati. Infine , i due tipi di agglomerati saranno uniti per ottenere un’unica formulazione. Infine, è stata studiata una formulazione per la somministrazione buccale di levotiroxina per il trattamento dell’ipotiroidismo. Microparticelle di levotiroxina sodica ed eccipienti (mannitolo e lecitina) sono state prodotte con la tecnica dello spray drying. Le particelle primarie sono poi state trasformate in agglomerati chimerici. Questa agglomerati sono ideali per una somministrazione buccale in quanto si disgregano facilmente in presenza di una minima quantità di liquido come la saliva.