Risposta neurovegetativa cardiaca di stress nei roditori

Abstract

La risposta di stress coinvolge un insieme di attivazioni fisiologiche e comportamentali adottate dall’organismo per reagire adeguatamente ai cambiamenti ambientali di varia natura e intensità. In situazioni in cui un animale eserciti un limitato controllo sugli stimoli stressanti, alcuni cambiamenti fisiologici e comportamentali possono aumentare la possibilità di sviluppare disturbi psicosomatici, come le patologie cardiovascolari. In particolare, lo stress sociale è stato indicato indurre una consistente attivazione, a breve e lungo termine, del sistema simpatico-adrenomidollare del surrene (SAM) e dell’asse ipotalamo-cipofisi-corticosurrene (HPA). Gli esperimenti inclusi in questa tesi sono legati da una caratteristica comune, che è quella di studiare ed evidenziare maggiormente le conseguenze pato-fisiologiche dello stress sociale in modelli animali di topo e ratto. In particolare, sono stati valutati gli effetti cardiovascolari, neuroendocrini, e comportamentali dell’esposizione a stress acuti o cronici, sociali o non sociali. Inizialmente, sono state analizzate le conseguenze a lungo termine dello stress prenatale, più specificatamente, è stato esaminato se l’esposizione a stress durante la terza settimana di gravidanza poteva predisporre allo sviluppo di patologie, come la depressione, in età adulta. In seguito, è stato studiato se, nell’adulto, il ruolo di un episodio sociale avverso, come la sconfitta sociale, associato ad un prolungato periodo di isolamento sociale poteva produrre effetti simili alla sintomatologia depressiva. Successivamente, si sono studiati i meccanismi centrali coinvolti nell’aumento della componente simpatica durante lo stress, e per questo fine, è stato somministato sistemicamente l’8-OH-DPAT, un’agonista dei recettori 5-HT1A dotato di proprietà simpatolitiche centrali. Infine, ho studiato il ruolo che questi recettori hanno nella risposta cardiovascolare di stress in un ceppo di topo modificato geneticamente.

Nel capitolo 2 ho esaminato gli effetti a lungo termine della manipolazione fetale, in particolare utilizzando un paradigma sperimentale di stress psicologico, che prevedeva di stressare le madri durente la terza settimana di gravidanza. Esperienze stressanti subite dalla madre in questa finestra temporale, possono avere profondi effetti a lungo-termine sulla fisiologia e sul comportamento della prole. I dati riportati in questa tesi, suggeriscono che lo stress prenatale induceva un’aumentata sensibilità agli stress durante l’età adulta. In particolare, quando i ratti stressati prenatalmente erano esposti a stress ambientali, emozionali e fisici in età adulta, mostravano sintomi di depressione. Nel capitolo 3 ho esplorato gli effetti a carico della bilancia simpatovagale cardiaca, dell’andamento dei ritmi circadiani di frequenza cardiaca, temperatura corporea e attività motoria, e della morfologia cardiaca, dovuti all’esposizione ad un episodio sociale avverso seguito da un lungo periodo di isolamento sociale. I risultati supportano l’idea che lo stress psicosociale può indurre depressione, infatti, questo tipo di manipolazione produce nei ratti effetti strutturali, fisiologici e comportamentali analoghi a quelli riscontrati nei pazienti depressi. Nel capitolo 4 è stato utilizzato ancora una volta il modello della sconfitta sociale per studiare i meccanismi neurali alla base dell’aritmogenesi indotta dall’esposizione allo stress. L’iniezione dell’agonista serotonergico attenuava la tachicardia e l’ipertermia indotte dallo stress sociale, e la zatebradina, un bloccante della corrente pacemaker, causava un prolungamento dell’intervallo RR. Questo studio mette in evidenza il potenziale ruolo dell’8-OH-DPAT nell’abolire gli eventi aritmici, probabilmente sopprimendo la componente simpatica attivata in risposta ad uno stress. Infine, nel capitolo 5 ho utilizzato un modello di topo knockout per il recettore 5-HT1A della serotonina per valutare lo stato della bilancia simpatovagale cardiaca in topi esposti a stress psicosociale cronico. I risultati confermano il ruolo di questi recettori nel controllo cardiovascolare durante l’esposizione allo stress. In particolare, i dati riportati nella tesi propongono che la delezione di questi recettori comporti un’aumentata tachicardia e una ridotta modulazione della componente vagale.

Stress response is a set of functional and behavioral activations adopted by an organism to cope adequately with environmental challenges of varying nature and intensity. In situations in which an animal exerts limited control over environmental stimuli, such physiological and behavioral changes may ultimately produce increased susceptibility to psychosomatic disorders such as cardiovascular diseases. In particular, social stressors have been shown to induce robust short and long-term activations of the sympathetic-adrenomedullary system and the pituitary-adrenocortical axis (HPA). The experiments included in this thesis are linked by a common threat, that is that they were all aimed at providing further insights on cardiovascular (patho)physiological consequences of social stressors in rodents. In particular, I studied cardiovascular, neuroendocrine, and behavioral effects of exposure to acute or chronic, social or non-social stress in rats and mice. In the first time, I chosed to investigate the long-term consequences of foetal manipulation, more specifically, I examined if exposition to stress during the last week of pregnancy can predispose to develop pathologies as depression in adult life. Subsequently, I studied, in adulthood, the role of an adverse stress episode such as social defeat followed by a prolonged period of isolation in producing effects which resemble some of the symptoms of depression in humans. The next step was tried the central mechanisms generating increases in cardiac sympathetic activity during stress, and for this aim I used systemic administration of 8-OH-DPAT, a 5-HT1A agonist possessing central sympatholytic properties. Finally, I chosed to study the role of these receptors in cardiovascular stress response using mouse knockout for serotonin 1A receptors.

In Chapter 2 I examined the long-term effects of foetal manipulation, in particular I used an appropriate experimental paradigms of psychological prenatal stress, like the repeated restraint test on mothers in the last week of pregnancy. There is a growing body of evidences that demonstated that adverse life events experienced by the pregnant mother and her reactions to them can produce alterations in the foetal environment, which in turn may have profound, long-term effects on the offspring physiology and behaviour. The new data reported in this thesis suggested that prenatal stress induced heightened sensitivity to acute stressors occurring in adulthood. In particular, when exposed to environmental, emotional, and physical challenges in adult age, prenatally stressed rats showed depressive-like symptoms. Specifically, theses rats exhibited longer-lasting adrenocortical stress responsivity, disturbances of circadian rhythmicity of heart rate, body temperature and physical activity, and increased adrenal weight as compared to controls. The successive step was study the role of stress in the development of depression syndrome. In contrast with the Chapter 2 where I applied a model of prenatal stress in order to study long-lasting changes, in Chapter 3 I implemented an animal model of depression in adulthood. In particular, the study in this chapter, made use of the exposure to an adverse stress episode (social defeat) followed by prolonged social isolation. I explored the effects of these manipulations on acute adrenocortical and cardiac sympathovagal stress reactivity, sucrose intake, circadian rhythmicity of heart rate, body temperature, and physical activity, myocardial and adrenal structure. These results support the current view that the psychosocial stress can induce depression, in fact, social defeat and a prolonged period of isolation produces some structural, physiological, and behavioral effects in rats, which resemble those observe in depresse and chronically stressed subjects. These effects mainly consisted in HPA axis negative feedback dysfunction, adrenal gland enlargement, biological rhythm alterations, and the establishment of an anhedonic condition. In Chapter 4 I applied a behavioral stress paradigm, social defeat, for studying the neural mechanisms underlying stress induced arrthythmias, and I tested whether such arrthythmias could be suppressed by systemic administration of 8-OH-DPAT, a 5-HT1A agonist possessing central sympatholytic properties. Successively, before the administration of 8-OH-DPAT, the male rats were pre-treated with zatebradine, a blocker of the pacemaker current. The injection of the serotonergic agonist, attenuated the tachycardia and hyperthermia induced by social stress, and zatebradine caused prolongation of RR interval. This study further delineates the potential role of 8-OH-DPAT, in fact systemic administration of agonist abolishes arrhythmic events, likely by suppressing stress-induced cardiac sympathetic outflow. As suggested by previous studies and by results reported in Chapter 4, the activation of central 5-HT1A receptors has sympatholytic effects, with attenuation of stress-induced heart rate and blood pressure raises. In Chapter 5 I evaluated cardiac sympathovagal modulation in mice lacking 5-HT1A receptors and exposed to chronic psychosocial stress. Again, the result confirmed the role of these receptors in the cardiovascular control during stress conditions. In particular, data presented in this section propose that the deletion of 5-HT1A receptors enhances stress-induced tachycardia and reduces vagal modulation of heart rate.