Farmacogenetica della risposta alla terapia con inibitori di pompa protonica in soggetti con esofagite da reflusso : ruolo dei polimorfismi del gene del citocromo P450 (CYP) 2C19

Abstract

Introduzione: Gli inibitori della pompa protonica (IPP) sono metabolizzati principalmente dalla sottofamiglia del citocromo P450 (CYP) 2C19. Due polimorfismi di singolo nucleotide (SNP – Single Nucleotide Polymorphism) C-806->T (rs12248560) e G681->A (rs4244285) nel gene CYP2C19 identificano gli alleli CYP2C19*17 e CYP2C19*2 che sembrano avere un ruolo nella farmacocinetica degli IPP, farmaci utilizzati nelle malattie acido-correlate. Scopo: Valutare in soggetti caucasici affetti da esofagite da reflusso l’impatto delle varianti CYP2C19*17 e CYP2C19*2 sulla efficacia clinica degli IPP lansoprazolo, pantoprazolo e rabeprazolo. Materiali e metodi: sono stati arruolati 196 pazienti (97 uomini e 99 donne, età media=74.9 anni, range=29-96 anni) con diagnosi endoscopica di esofagite da reflusso. I pazienti sono stati trattati con dosi standard di tre inibitori di pompa protonica, lansoprazolo, pantoprazolo, rabeprazolo per 8 settimane. L’analisi degli SNPs rs12248560 e rs4244285 è stata effettuata in cieco, prima del trattamento. La guarigione dell’esofagite è stata valutata endoscopicamente. Risultati: dopo 8 settimane di terapia, 168/196 pazienti (85.7%) sono risultati guariti, mentre 28/196 (14.3%) non hanno risposto alla terapia con IPP. Analizzando i risultati per gli alleli CYP2C19*17, i pazienti wild-type (wt) presentano una percentuale di guarigione (81.0%) significativamente inferiore rispetto ai pazienti con genotipo wt/*17 (92.5%) o *17/*17 (100.0%) (p=0.020). Nessun differenza significativa è emersa nella risposta terapeutica analizzando i genotipi dell’ allele CYP2C19 *2. Suddividendo i soggetti in base al trattamento eseguito, nei pazienti trattati con lansoprazolo, ma non pantoprazolo o rabeprazolo, la presenza del genotipo wt/wt (54.8%) si associa ad una risposta terapeutica significativamente inferiore rispetto ai soggetti con genotipo wt/*17 (83.3%) o *17/*17 (100%) (p=0.035). L’analisi della regressione logistica ha confermato che i pazienti con il genotipo wt/wt del CYP2C19*17 presentano un rischio significativo di mancata guarigione dell’esofagite (OR = 3.286, IC95% 1.191-9.063, p = 0.022). In particolare tale rischio è significativo nei soggetti trattati con lansoprazolo (OR = 4.667, IC 95% 1.132-19.241, p = 0.033), ma non con pantoprazolo o rabeprazolo. Conclusioni: la sostituzione di un nucleotide (SNP) C-806→T nella regione del promotore del gene del CYP2C19 che identifica l’allele *17 può influenzare l’efficacia clinica del lansoprazolo nei pazienti con esofagite da reflusso. In questa popolazione caucasica, meno rilevante sembra essere il ruolo dei polimorfismi del CYP2C19*2. L’analisi di questi genotipi del gene CYP2C19 può essere utile per identificare sottogruppi di pazienti con differente risposta clinica alla terapia con alcuni IPP.

ABSTRACT Introduction: Proton pump inhibitors (PPIs), commonly utilized in the treatment of acid-related diseases, are mainly metabolized by the cytochrome P450 (CYP) 2C19 gene. Two single nucleotide polymorphisms (SNP) C-806->T (rs12248560) and G681->A (rs4244285) in the CYP2C19 gene identifies CYP2C19*17 and CYP2C19*2 alleles involved in PPI pharmacokinetics. Aim: to evaluate the impact of the CYP2C19*17 and CYP2C19*2 alleles on the clinical efficacy of the PPIs, i.e lansoprazole, pantoprazole and rabeprazole, in patients with reflux esophagitis. Methods: 196 patients (97 men, 99 women, mean age 74.9 years, range 29-96 years) with endoscopic diagnosis of reflux esophagitis were treated for eight weeks with standard doses of lansoprazole, pantoprazole and rabeprazole. Before treatment, rs12248560 and rs4244285 SNPs analysis were performed in blinded fashion. Esophagitis healing of the was evaluated endoscopically. Results: After eight weeks of therapy, 168/196 (85.7%) patients were healed while 28/196 (14.3%) patients were un-healed. Wild-type (wt/wt) patients for CYP2C19*17 allele had a healing rate (81.0%) significantly lower than wt/*17 (92.5%) or *17/*17 (100.0%) patients (p = 0.020). No significant differences in the healing rate of esophagitis were found among different CYP2C19 *2 genotypes. Dividing patients according to treatments, patients treated with lansoprazole, but not in pantoprazole and rabeprazole, the presence of wt/wt genotype (54.8%) was associated with lower healing rate of esophagitis compared to wt/*17 (83.3%) or *17/*17 (100%) genotypes (p=0.035). Regression logistic analyses confirmed that wt/wt CYP2C19*17 genotype had high risk for failure treatment of esophagitis (OR = 3.286, IC95% 1.191-9.063, p = 0.022). In particular such risk was significant in lansoprazole patients (OR = 4.667, IC 95% 1.132-19.241, p = 0.033), but not in pantoprazole and rabeprazole. Conclusions: The SNP C-806→T in the promoter region of the CYP2C19 gene related to *17 allele may influence the clinical efficacy of lansoprazole in reflux esophagitis patients. In our Caucasian population, CYP2C19*2 polimorphisms role seems to be less important. The genotype analysis of CYP2C19 may be useful to identify patients subgroups with different clinical therapy response to any PPI.