Solubilizzazione di farmaci di classe II e di classe IV mediante polossameri

Abstract

La maggior parte delle nuove molecole candidate allo sviluppo farmaceutico è tendenzialmente lipofila, caratteristica che si ripercuote su una bassa biodisponibilità legata alla bassa solubilità e/o alla bassa velocità di dissoluzione. Numerosi approcci possono essere considerati per migliorare la solubilità acquosa di un farmaco ed in particolare l’utilizzo di micelle polimeriche ha sollevato di recente un crescente interesse da parte dei formulatori. I polossameri sono copolimeri anfifilici caratterizzati da una struttura triblock lineare: la porzione centrale di ciascun monomero è rappresentata da unità di propilen-ossido a carattere prevalentemente lipofilo, mentre le due porzioni laterali sono rappresentate da unità di etilen- ossido, a carattere idrofilo. Questi polimeri in soluzione acquosa e ad opportune concentrazioni sono in grado di formare micelle, costituite da un core lipofilo in grado di ospitare il farmaco e da uno shell prevalentemente idrofilo. Lo scopo di questa ricerca è stato in primo luogo quello di includere farmaci modello appartenenti alle classi II e IV del sistema BCS all’interno delle micelle formate da due tipi di polossameri aventi differenti caratteristiche di lipofilia: Pluronic® F127 e Pluronic® P85 e di valutare gli effetti sulla solubilità delle molecole in solventi acquosi. Come farmaci modello sono stati scelti il dapsone (classe II), la clorotiazide (classe IV) e la digossina (classe II). Le conseguenze della variazione di solubilità subita dal farmaco sul suo assorbimento è stata valutata in vitro mediante studi di trasporto attraverso il modello di membrana intestinale rappresentato dalle cellule Caco-2. Oltre ad essere un tensioattivo formante micelle, Pluronic® P85 si è dimostrato, in numerosi studi riportati in letteratura, in grado di inibire la pompa a efflusso P-gp localizzata sul lato apicale della membrana intestinale e coinvolta nel fenomeno della multiresistenza a farmaci oltre che responsabile della scarsa biodisponibilità di molti farmaci. L’effetto del blocco della pompa a efflusso da parte di Pluronic® P85 è stato valutato studiando il trasporto di una molecola substrato di tale pompa, la digossina, attraverso il monostrato cellulare Caco-2. I farmaci modello utilizzati per questo studio sono molecole prevalentemente lipofile e/o dotate di scarsa permeabilità attraverso le membrane: l’effetto della variazione di solubilità derivante dalla loro inclusione in strutture micellari è stato valutato anche sull’assorbimento attraverso la membrana cutanea. In particolare, lo studio dell’assorbimento transdermico di dapsone (farmaco utilizzato per il trattamento di affezioni della pelle sia per via topica che per via orale) in presenza di polossameri può rivelarsi particolarmente interessante per lo sviluppo di una formulazione topica del farmaco che sfrutti le proprietà di termogelificazione reversibile posseduta in particolare da Pluronic® F127. I gel di Pluronic® F127 hanno trovato varie applicazioni soprattutto nell’ambito della somministrazione mucosale di farmaci, a causa della caratteristiche favorevoli dei gel in termini di resistenza e di proprietà reologiche e soprattutto per la proprietà di reversibilità gel-liquido dipendente dalla temperatura. In questa ricerca sono state valutate in vitro le proprietà di bioadesione di Pluronic® F127 e Pluronic® F68 alla vescica urinaria. Questo studio preliminare può fornire le basi per lo sviluppo di una formulazione mucoadesiva che potrebbe pertanto ampliare il campo di applicazione di questi polimeri.