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https://hdl.handle.net/1889/1079
Full metadata record
DC Field | Value | Language |
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dc.contributor.advisor | Ballabeni, Vigilio | - |
dc.contributor.author | Ghisu, Narcisa | - |
dc.date.accessioned | 2009-06-23T08:33:50Z | - |
dc.date.available | 2009-06-23T08:33:50Z | - |
dc.date.issued | 2009-03 | - |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/1889/1079 | - |
dc.description.abstract | La sindrome dell’intestino irritabile (IBS) è un disturbo funzionale che interessa circa il 15-20% della popolazione generale, è caratterizzato da fastidio/dolore addominale e alterazioni dell’alvo (costipazione e/o diarrea). La 5-HT è un mediatore chiave che interviene nella modulazione della peristalsi intestinale e della sensibilità viscerale. La quantità di 5-HT che agisce sui recettori è regolata dal trasportatore della serotonina (SERT) responsabile della ricaptazione del mediatore nell’ambiente intracellulare. A livello della mucosa intestinale il SERT media la ricaptazione della 5-HT negli enterociti e questo rappresenta il meccanismo principale di regolazione delle azioni svolte localmente dalla serotonina. Studi di genotipizzazione hanno evidenziato l’esistenza di diversi polimorfismi nel gene SERT. Uno di questi è presente nella regione promoter ed è denominato “5-HT transporter length polymorphic region” (5HTTLPR). Questa regione polimorfica dà luogo a due alleli principali, denominati short (S) e long (L), che sono in grado di regolare l’attività trascrizionale del promotore associato al gene che codifica per il SERT. In particolare, la condizione di omozigosi per la variante short (S/S) e lo stato di eterozigosi (S/L) sono caratterizzati da una minore attività trascrizionale del gene SERT, da ridotti livelli di espressione della proteina SERT e, conseguentemente, da una ridotta capacità di ricaptazione della 5-HT. Alcuni autori hanno posto particolare attenzione al possibile ruolo dei polimorfismi genetici del SERT nella fisiopatologia dell’IBS e nella variabilità individuale della risposta alla terapia dei disturbi depressivi con SSRI. Dal momento che le variazioni delle concentrazioni biologicamente attive della 5-HT endogena possono condizionare la risposta dei recettori serotoninergici al trattamento con farmaci agonisti o antagonisti, l’analisi dei polimorfismi del SERT potrebbe predire la risposta a questi farmaci e rappresentare quindi una base razionale per l’individualizzazione delle terapie farmacologiche in pazienti con IBS associata a diversi profili di sintomatologia digestiva. Sulla base di queste premesse, il presente progetto di studio è stato svolto allo scopo di: a) esaminare possibili differenze nel profilo di distribuzione del polimorfismo 5HTTLPR fra pazienti con IBS e soggetti di controllo (volontari sani); b) verificare l’esistenza di possibili differenze nella distribuzione del polimorfismo 5HTTLPR in pazienti affetti da diverse forme cliniche di IBS (alvo diarroico, costipato o alternante); c) verificare l’esistenza di possibili correlazioni tra il polimorfismo 5HTTLPR e gli indici di gravità della sintomatologia associata all’IBS. Sono stati selezionati 200 pazienti naïve che presentavano segni e sintomi compatibili con la diagnosi di IBS secondo i criteri di Roma II e suddivisi in base alla manifestazione clinica della sindrome in: diarrea-predominante (D-IBS; n=69), costipazione-predominante (C-IBS; n=76) e alvo alternante (A-IBS; n=55). La gravità dei sintomi è stata valutata per mezzo del questionario IBS-SSS. Sono stati selezionati anche 200 volontari sani che per età e per sesso fossero paragonabili ai pazienti. I pazienti e i volontari sani sono stati sottoposti al prelievo di un campione di sangue o di saliva utilizzato per estrarre DNA genomico. La regione del promotore del gene SERT contenente il polimorfismo 5HTTLPR è stata amplificata mediante tecnica PCR (Polymerase Chain Reaction). Il presente studio non evidenzia differenze significative nella frequenza di distribuzione dei genotipi del polimorfismo 5HTTLPR tra i pazienti con IBS e i volontari sani, anche quando viene eseguita una stratificazione dei soggetti in base al sesso e/o all’alvo. L’analisi dei dati mostra una tendenza del genotipo S/S ad essere meno rappresentato nel gruppo con variante costipata (C-IBS) e ad essere più rappresentato nella variante diarroica (D-IBS). Gli indici di gravità e frequenza dei sintomi di IBS non sono significativamente influenzati dai genotipi del polimorfismo 5HTTLPR. Il grado di insoddisfazione dell’alvo e la gravità del meteorismo risultano significativamente più elevati nei pazienti con alvo costipato. | en |
dc.description.abstract | Introduction. Irritable bowel syndrome (IBS) affects approximately 15-20% of general population, causes abdominal pain, discomfort, altered bowel habits, and it is more common in women. Serotonin (5-HT) is a key mediator of intestinal peristalsis and visceral sensation. After its release, it is effectively removed from the biophase by 5-HT transporter (SERT). Gene expression of SERT is modulated by a promoter polymorphism (44-base pair insertion/deletion; 5HTTLPR), which gives rise to long (L) and short (S) alleles. The S allele is associated with a decreased SERT expression, leading to reduced efficiency of cellular 5-HT reuptake, a condition which seems to affect the response of psychiatric disorders to drugs acting as SERT blockers. Since SERT inhibitors have been proposed for treatment of IBS, this study has been designed to evaluate possible associations of 5HTTLPR polymorphism with different clinical forms and symptom severity in IBS. Methods. IBS patients were selected according to Rome II criteria, and grouped into diarrhea predominant (D-IBS), constipation predominant (C-IBS), and alternating IBS (A-IBS). Symptom severity was estimated by IBS-SSS questionnaire score. Healthy volunteers were also enrolled. Genomic DNA was extracted from whole blood or saliva, and the SERT gene promoter region containing 5HTTLPR polymorphism was amplified by polymerase chain reaction. Results. 200 IBS patients (46 males, 154 females; mean age 38.9 years; age range 18-75 years) and 200 healthy volunteers (46 males, 154 females; mean age 40.4 years; age range 19-84 years) were genotyped. All subjects were Italians of Caucasian origin. Frequencies of 5HTTLPR genotypes in IBS patients (L/L 32.0%, L/S 51.5%, S/S 16.5%) did not differ significantly from healthy volunteers (L/L 30.0%, L/S 51.0%, S/S 19.0%; Pearson: P=0.7843). When stratifying patients by clinical variants, the genotype distribution was: D-IBS (n=69), L/L 31.9%, L/S 49.3%, S/S 18.8%; C-IBS (n=76), L/L 38.1%, L/S 48.7%, S/S 13.2%; A-IBS (n=55), L/L 23.6%, L/S 58.2%, S/S 18.2%. Comparison of genotype frequencies in bowel habit subgroups versus healthy volunteers did not indicate a significant difference in D-IBS, C-IBS or A-IBS patients. However, there was a trend towards a lower prevalence of S/S genotype in C-IBS patients (13.2% vs 19.0%). Mean symptom severity score values in IBS patients with L/L (285.7±74.3), L/S (294.6±21.9) and S/S (303.6±89.1) genotypes did not differ significantly (ANOVA: P=0.5628). Mean symptom severity score values in patients with D-IBS (274.8±84.0), C-IBS (315.1±75.8) and A-IBS (286.4±73.1) differed significantly (ANOVA:P=0.007). Conclusions. Current evidence about a possible involvement of 5HTTLPR polymorphism in the pathophysiology and/or clinical presentation of IBS is conflicting. The results obtained in our Italian cohort of IBS patients do not suggest an association between 5HTTLPR polymorphism and IBS or its clinical variants. In addition, no relationship appears to exist between 5HTTLPR genotypes and symptom severity in IBS patients. | en |
dc.language.iso | Italiano | en |
dc.publisher | Università di Parma. Dipartimento di Scienze Farmacologiche, Biologiche e Chimiche Applicate | en |
dc.publisher | Università di Pisa. Dipartimento di Medicina interna. Divisione di Farmacologia e Chemioterapia | en |
dc.relation.ispartofseries | Dottorato di ricerca in farmacologia e tossicologia sperimentali | en |
dc.rights | Narcisa Ghisu, © 2009 | en |
dc.subject | irritable bowel syndrome | en |
dc.subject | serotonin transporter | en |
dc.subject | polymorphism | en |
dc.title | Analisi del polimorfismo genetico 5HTTLPR del trasportatore della serotonina in pazienti con sindrome dell’intestino irritabile | en |
dc.title.alternative | Serotonin transporter 5HTTLPR polymorphism analysis in patients with irritable bowel syndrome | en |
dc.type | Doctoral thesis | en |
dc.subject.miur | BIO/14 | en |
dc.description.fulltext | open | en |
Appears in Collections: | Scienze del farmaco, delle biolomolecole e dei prodotti per la salute. Tesi di dottorato |
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I Bibliografia.pdf | Bibliografia | 159.35 kB | Adobe PDF | View/Open |
H Discussione.pdf | Discussione | 144.57 kB | Adobe PDF | View/Open |
G Risultati.pdf | Risultati | 557.5 kB | Adobe PDF | View/Open |
F Materiali e Metodi.pdf | Materiali e Metodi | 240.83 kB | Adobe PDF | View/Open |
E Parte Sperimentale.pdf | Parte Sperimentale | 90.54 kB | Adobe PDF | View/Open |
D Introduzione.pdf | Introduzione | 1.95 MB | Adobe PDF | View/Open |
C Riassunto.pdf | Riassunto | 106.39 kB | Adobe PDF | View/Open |
B Indice.pdf | Indice | 84.11 kB | Adobe PDF | View/Open |
A Frontespizio.pdf | Frontespizio | 192.38 kB | Adobe PDF | View/Open |
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