Polimorfismi del recettore del frammento costante delle immunoglobuline G ed efficacia clinica del trattamento con Trastuzumab in pazienti affette da carcinoma mammario metastatico HER-2 positivo

Abstract

Presupposti: Il farmaco Trastuzumab è un anticorpo monoclonale utilizzato nelle neoplasie mammarie che iperesprimono il recettore HER-2. In questa popolazione(circa il 20% dei ca mammari) tale farmaco si è dimostrato in grado di ridurre la mortalità cancro-correlata, sia in monosomministrazione che in combinazione con chemioterapici. La percentuale di risposte cliniche a Trastuzumab nel carcinoma mammario metastatico con amplificazione/iperespressione di HER-2 è comunque solo del 25-30% e non è conosciuto l’esatto meccanismo di azione in vivo del farmaco. Trastuzumab è in grado di legarsi tramite la sua porzione Fc ai recettori per il frammento costante delle immunoglobuline (FcγRs) posti sulla membrana cellulare dei linfociti NK e dei monoliti/macrofagi. I geni codificanti per tali recettori sono polimorfici e tali polimorfismi (single nucleotide polymorphisms: SNPs) possono aumentare o ridurre l’affinità di legame di Trastuzumab agli FcγRs, interferendo con la citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC) delle cellule immunoeffetrici. Lo scopo di questo studio è stato quello di analizzare il ruolo dei polimorfismi degli FcγRIIa, IIIa e IIb nel predire l’efficacia clinica di Trastuzumab in pazienti affette da carcinoma mammario metastatico HER-2 positivo. Metodi: è stata analizzata una popolazione di 54 pazienti affette da carcinoma mammario metastatico HER-2 positivo trattate con Trastuzumab. Le pazienti sono state genotipizzate per i polimorfismi: FcγRIIIa-158 valina(V)/fenilalanina(F), FcγRIIa-131 istidina(H)/arginina(R), e FcγRIIb-232 isoleucina(I)/treonina(T). L’attività ADCC mediata dai linfo-monociti delle pazienti è stata misurata in vitro attraverso un test di lisi al cromio radioattivo su una linea cellulare HER-2 positiva. E’ stato utilizzato come gruppo di controllo una popolazione di 34 pazienti trattate con chemioterapia non contenente Trastuzumab. Risultati: L’intera popolazione in studio è risultata in equilibrio di Hardy-Weinberg per i polimorfismi analizzati eccetto che per il polimorfismo FcγRIIb. Il genotipo FcγRIIIa-158 V/V si è dimostrato correlare in maniera statisticamente significativa con il tasso di risposte cliniche obiettive (ORR) e la sopravvivenza libera da progressione di malattia (PFS) ottenuti dopo trattamento con Trastuzumab. Un analogo trend è stato osservato per il genotipo FcγRIIa-131 H/H. La combinazione dei due polimorfismi “favorevoli” (VV e/o H/H) è risultata fattore predittivo indipendente per ORR e PFS rispetto ad altre combinazioni genotipiche e variabili cliniche. Il test ADCC effettuato ha confermato che i linfo-monociti con espressione del genotipo VV e/o H/H hanno una attività ADCC significativamente maggiore dei linfo-monociti con genotipo differente. Conclusioni: questi dati supportano per la prima volta l’ipotesi che l’attività ADCC è un importante meccanismo di azione in vivo di Trastuzumab. Sono comunque necessari ulteriori studi prospettici per confermare il ruolo dei polimorfismi degli FcγRs nel predire l’andamento clinico delle pazienti affette da carcinoma mammario HER-2 positivo in trattamento con terapie contenenti Trastuzumab.

Background: The anti-HER-2/neu monoclonal antibody Trastuzumab has been shown to engage both activatory (FcγRIIIa; FcγRIIa) and inhibitory (FcγRIIb) antibody receptors and FcγR polymorphisms have been identified that may affect the antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC) of natural killer cells/monocytes. In this study, we tested whether FcγR polymorphisms are associated with clinical outcome of breast cancer patients who received trastuzumab. Methods: Fifty-four consecutive HER-2/neu-amplified breast cancer patients receiving trastuzumab plus taxane for metastatic disease were genotypized for the FcγRIIIa-158 valine(V)/phenylalanine(F), FcγRIIa-131 histidine(H)/arginine(R), and FcγRIIb-232 isoleucine(I)/threonine(T) polymorphisms. Trastuzumab-mediated ADCC of patients’ peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) was measured by 51Cr release using a HER-2/neu-expressing human breast cancer cell line as a target. Controls comprised thirty-four patients treated with taxane alone. Results: Our population was in Hardy-Weinberg equilibrium except for the FcγRIIb polymorphism. The FcγRIIIa-158 V/V genotype was significantly correlated with objective response rate (ORR) and progression-free survival (PFS). Also, there was trend significance in ORR and PFS for the FcγRIIa-131 H/H genotype. The combination of the two favorable genotypes (VV and/or H/H) was independently associated with better ORR and PFS compared with the other combinations. The ADCC analysis showed that V/V and/or H/H PBMCs had a significantly higher trastuzumab-mediated cytotoxicity than PBMCs harboring different genotypes. Conclusions: These data support for the first time the hypothesis that FcγR-mediated ADCC plays an important role in the clinical effect of trastuzumab. Prospective studies are needed to confirm the role of FcγR polymorphisms in predicting clinical outcome of breast cancer patients treated with trastuzumab-based therapy.